综述急性髓系白血病的FLT3靶向治疗

医脉通导读

FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）是一种第三类受体酪氨酸激酶，在造血作用和淋巴细胞增殖中发挥关键作用，FLT3的异常激活与多种肿瘤特别是急性髓性白血病（AML）的发生发展密切相关。在初诊AML患者中，约1/3的患者存在FLT3激活突变，并且突变与不良的预后相关。

近年来，几种FLT3抑制剂已应用于临床试验，包括米哚妥林（midostaurin）、索拉非尼（sorafenib）、quizartinib、crenolanib和gilteritinib。本文将对用于治疗FLT3突变型AML的FLT3抑制剂作一综述。

早期FLT3抑制剂如舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼、米哚妥林和来他替尼（lestaurtinib），不仅能靶向FLT3，也能抑制JAK2、PDGFR、VEGFR和KIT等关键激酶。舒尼替尼和索拉非尼最初被批准治疗实体肿瘤，如转移性肾细胞癌、胃肠道间质瘤和肝细胞癌等。

舒尼替尼和索拉非尼

早期1期试验中，舒尼替尼表现出抗AML活性，但响应时间短，毒性反应频发。而索拉非尼在多个1期试验中显示出更为可观的治疗活性，耐受性也更好，可引起外周血和骨髓中的原始细胞减少。因此，多年以来，索拉菲尼广泛用于治疗不能纳入其他FLT3抑制剂试验的FLT3/ITD患者，并且病情控制状态足以让很多患者进行干细胞移植。随后的多项研究表明，索拉菲尼联合传统细胞毒疗法，安全耐受。

在一项随机2期试验中，例年轻患者（不考虑FLT3突变状态）接受索拉菲尼联合传统方案治疗后，所有亚组的患者无事件生存期（EFS）均得以改善。另有研究表明，索拉菲尼联合阿扎胞苷治疗复发/难治性FLT3/ITDAML，反应率达46%，总缓解率达27%。

来他替尼

来他替尼是另一种FLT3激酶抑制剂，早期1期和2临床试验表明该药能有效降低外周和骨髓原始细胞的数目，这就促进了该药与化疗联合治疗复发难治性患者的3期试验的开展。虽然来他替尼能安全地用于传统的再诱导化疗，但与对照组相比，并没有展现出完全缓解率和总存活率的差别。更重要的是，该研究中只有少数患者显示出持续的FLT3抑制效果。目前还没有得到其他公开的Ⅲ期临床试验数据用来评估来他替尼在FLT3突变AML年轻患者中的作用。年，来他替尼获FDA授予治疗AML的孤儿药资格。

米哚妥林

米哚妥林是另一种FLT3激酶抑制剂，单药方案能短时效地降低FLT3突变AML患者外周和骨髓原始细胞的数目，但与其他药物联用时效果显著。1b期试验表明，在年轻初诊AML患者中，米哚妥林联合传统化疗对WT型和FLT3突变都具有高的完全缓解率。最近一项大型随机双盲3期试验报道，米哚妥林在道诺霉素和阿糖胞苷的诱导下及和高剂量阿糖胞苷连用治疗60岁以下的初诊FLT3突变AML初诊患者，总生存期延长。

尽管上述FLT3激酶抑制剂作为单药方案对伴FLT3突变的AML患者疗效有限，但与常规化疗方案联合表现出极大的治疗前景，但仍需探讨。

近几年，一系列更具选择性和有效性的FLT3抑制剂已进入临床试验，并表现出显著的治疗效果。

Quizartinib

Quizartinib是目前最有效、选择性最好的FLT3抑制剂，对KIT及PDGFRA也有抑制活性。与其他FLT3抑制剂(来他替尼和米哚妥林)相比，该药选择性好，副作用小。此外，Quizartinib在体内具有较长的半衰期，持续抑制FLT3的能力也更强。因此Quizartinib对难治/复发性AML患者疗效较好。在1期和2期临床试验中Quizartinib的单药治疗显示出普遍的耐受性。该药已被美国FDA和欧洲EMA批准为治疗AML的孤儿药。Quizartinib被视为临床FLT3抑制剂的第一候选药，有关AML治疗的研究将要进入3期临床试验，包括Quizartinib单药方案或与联合其他常规方案在这类FLT3突变患者中的应用。

Crenolanib

另一种新型FLT3抑制剂Crenolanib最初作为PDGFR抑制剂研发，但之后的研究表明在体外结合研究、细胞株及小鼠白血病模型和人原代AML细胞中，其对FLT3-ITD和FLT3-TKD突变亚型均有较好活性。最近的2期研究显示，先前接受TKI暴露的患者完全缓解率为39%，部分缓解率为11%；先前接受其他FLT3抑制剂暴露的患者，反应率为41%，完全缓解率为17%。常见的不良反应为恶心、转氨酶升高和液体潴留。另外，Crenolanib对D突变的AML也表现出较好的活性。近来多项临床试验正在进行，其中包括评估Crenolanib联合诱导化疗方案治疗初诊FLT3突变AML的疗效，或联合多种不同的再诱导化疗方案治疗复发/难治性FLT3突变AML的疗效等。

Gilteritinib

Gilteritinib也是一种第二代FLT3抑制剂。它对FLT3-ITD、FLT3-TKD及AXL皆有抑制活性。在其1/2期临床试验中，82例复发/难治性FLT3突变型AML患者经该药治疗后，总响应率达57%。给药剂量≥80mg的68例患者总体响应率达63%。在对例患者的研究中，完全缓解率达46%，其中伴FLT3/ITD突变AML患者的完全缓解率为49%。目前多项研究正在探讨Gilteritinib单药或联合其他方案治疗这类患者的疗效。

在对具高度异质性AML的研究中，FLT3突变是第1个被发现的突变。目前现存的FLT3抑制剂单独用药对伴有FLT3突变的AML患者疗效有限，而且与标准化疗方案的最佳联用方案仍需探讨，其与常规化疗方案联合时表现出极大的治疗前景。随着人们对白血病分子表达机制理解的加深，越来越多活性好、选择性强并具有较好的药物代谢动力学性质的FLT3抑制剂将被逐步开发出来，为AML的靶向治疗提供了更多的可能。

参考文献：

1.NewTherapeuticStrategiesinAcuteLymphocyticLeukemia.Currenthematologicmalignancyreports.

2.FLT3抑制剂的抗肿瘤研发现状.肿瘤药学..5(1)

3.MidostaurininAML：FirstTargetedAgentImprovesSurvival.Medscape.

1.急性髓系白血病特殊亚型的治疗进展

2.[ASCO]FLT3-ITDAML复发率与ITD等位基因负荷的关系

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