接上：
中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（年版）
成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（年版）
急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型的急性髓系白血病（AML），绝大多数患者具有特异性染色体易位t（15;17）（q22;q12），形成PML-RARα融合基因，其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足，是APL发生的主要分子机制。
APL易见于中青年人，平均发病年龄为44岁，APL占同期AML的10%~15%，发病率约0.23/10万。APL临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。
近三十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的规范化临床应用，APL已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病。
一、初诊患者入院评估
1．病史和体检
2．血液检查：
血常规、血型，外周血涂片，生化，DIC相关指标检查，输血前有关传染性病原学检查。
3．骨髓检查：
（1）细胞形态学和组织化学：
以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主，且细胞形态较一致,胞质中有大小不均的颗粒，常见呈柴梱状的Aur小体。FAB分型根据颗粒的大小将APL分为：
①M3a（粗颗粒型）；
②M3b（细颗粒型）；
③M3c（微颗粒型）：较少见，易与其他类型AML混淆。
细胞化学：APL的典型特征表现为过氧化酶强阳性、非特异性酯酶强阳性且不被氟化钠抑制、碱性磷酸酶和糖原染色（PAS）呈阴性或弱阳性。
（2）免疫分型：
免疫分型在APL诊断中起到辅助作用。其典型表现：表达CD13、CD33、CD和MPO，不表达或弱表达CD34、HLA-DR、CD11b、CD14、CD64、CD56。
少数表达CD56患者提示预后较差。
（3）细胞遗传学：
典型APL表现为t（15;17）（q22;q12）。变异型APL占2%，如t（11；17）（11q23;q12）、t（5；17）（5q35;q12）、t（11;17）（q13;q21）、dr（17）、t（17;17）（q24;q12）、t（4;17）（q12;q21）、t（X;17）（p11;q21）、t（2;17）（q32;q21）、t（3;17）（q26;q21）、t（7;17）（q11;q21）、t（1;17）（q42;q21）等。
5%的APL患者核型正常。常规染色体检测有时还可发现除t（15；17）以外的附加染色体异常。
（4）分子生物学：
①PML-RARα融合基因：98%以上的APL患者存在PML-RARα融合基因,另有低于2%的APL患者为其他类型融合基因（见以下变异型APL诊断标准），检测PML-RARα融合基因是诊断APL的最特异、敏感的方法之一，也是APL治疗方案选择、疗效评价、预后分析和复发预测最可靠的指标。
实时定量PCR（RQ-PCR）可在99%的典型APL患者中检出PML-RARα融合基因，但仍有1%的APL患者可出现假阴性。
②基因突变：部分APL患者可伴有FLT3-ITD突变。
4．其他检查：
心电图，超声心动图（必要时），胸片，腹部B超或CT（必要时）。
5．如外周血血小板计数及纤维蛋白原定量明显下降，存在严重出血倾向时，则不建议行PICC插管。
二、诊断和分层
（一）诊断
1．FAB分型为AML-M3。
2．WHO年分型为伴重现性遗传学异常急性髓系白血病亚型下的APL伴PML-RARα阳性。
3．t（15;17）APL的诊断标准：PML-RARα融合基因阳性或染色体/FISH证实t（15;17）（q22;q12）时可确诊。
4．变异型APL的诊断标准：具有APL的临床特征、细胞形态学表现，细胞遗传学或分子生物学检测发现t（11;17）（11q23;q12）/PLZF-RARα、t（5;17）（5q35;q12）/NPM-RARα、t（11;17）（q13;q21）/NuMA-RARα、dr（17）/STAT5b-RARα、t（17;17）（q24;q12）/PRKAR1A-RARα、t（4;17）（q12;q21）/FIP1L1-RARα、t（X;17）（p11;q21）/BCOR-RARα、t（2;17）（q32;q21）/OBFC2A-RARα、t（3;17）（q26;q21）/TBLR1-RARα、t（7;17）（q11;q21）/GTF2I-RARα、t（1;17）（q42;q21）/IRF2BP2-RARα、t（17;17）（17q21;q12）/STAT3-RARα。
（二）预后分层
1.ATRA联合化疗作为一线治疗模式下的预后分层：
（1）低危：WBC≤10×10^9/L，PLT≥40×10^9/L。
（2）中危：WBC≤10×/L，PLT40×10^9/L。
（3）高危：WBC10×10^9/L。
2.ATRA联合砷剂作为一线治疗模式下的预后分层：
（1）低危：WBC≤10×10^9/L。
（2）高危：WBC10×10^9/L。
三、治疗
（一）低（中）危APL患者的治疗
1．ATRA+砷剂治疗方案：
流程见图1。
（1）诱导治疗：
ATRA25mg·m-2·d-1同时联合三氧化二砷（简称亚砷酸）0.16mg·kg-1·d-1或复方黄黛片60mg·kg-1·d-1，直到完全缓解（CR），总计约1个月[治疗前WBC（4~10）×10^9/L，予以羟基脲1.0g，每日3次，口服，应用天数按白细胞计数而定；治疗前WBC4×10^9/L，待治疗中WBC4×10^9/L时加羟基脲1.0g，每日3次，口服，应用天数按白细胞计数而定；治疗中WBC10×10^9/L时，酌情加用蒽环类药物或阿糖胞苷（Ara-C）]。
（2）巩固治疗：
ATRA25mg·m-2·d-1×2周，间歇2周，为1个疗程，共7个疗程。亚砷酸0.16mg·kg-1·d-1或者复方黄黛片60mg·kg-1·d-1×4周，间歇4周，为1个疗程，共4个疗程。总计约7个月。
（3）维持治疗（可用或不用）：
流程见图2。每3个月为1个周期。第1个月：ATRA25mg·m-2·d-1×2周，间歇2周；第2个月和第3个月亚砷酸0.16mg·kg-1·d-1或复方黄黛片60mg·kg-1·d-1×2周，间歇2周。完成3个周期，维持治疗期共计约9个月。
本文中亚砷酸均为静脉滴注。复方黄黛片（主要含四硫化四砷的复方制剂）及ATRA均为口服。
2．ATRA+砷剂+其他化疗治疗方案：
流程见图3。
（1）诱导治疗：
ATRA25mg·m-2·d-1联合亚砷酸0.16mg·kg-1·d-1或复方黄黛片60mg·kg-1·d-1，直到CR；蒽环类或者蒽醌类药物控制白细胞增高。
（2）巩固治疗（2~3个疗程）：
可选方案：
①HA方案：高三尖杉酯碱（HHT）2mg·m-2·d-1，第1~7天；Ara-Cmg·m-2·d-1，第1~5天。
②MA方案：米托蒽醌（MIT）6~8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-Cmg·m-2·d-1，第1~5天。
③DA方案：柔红霉素（DNR）40mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-Cmg·m-2·d-1，第1~5天。
④IA方案：去甲氧柔红霉素（IDA）8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-Cmg·m-2·d-1，第1~5天。
若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴，可加用IDA（8mg·m-2·d-1，第1~3天）和Ara-C（1.0g/m2，每12h1次，第1~3天）。必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。
（3）维持治疗：
每3个月为1个周期，第1个月：ATRA25mg·m-2·d-1×14d，间歇14d；第2个月和第3个月：亚砷酸0.16mg·m-2·d-1或复方黄黛片60mg·m-2·d-1×14d，间歇14d。完成8个周期，维持治疗期总计约2年。
3．ATRA+其他化疗治疗方案：
（1）诱导治疗：
ATRA25mg·m-2·d-1直到CR，DNR45mg·m-2·d-1静脉注射或IDA8mg·m-2·d-1静脉注射，第2、4、6天。
（2）巩固治疗（2个疗程）：
ATRA25mg·m-2·d-1×14d+DNR（45mg·m-2·d-1静脉注射）或IDA（8mg·m-2·d-1静脉注射）×3d，间歇28d，为1个疗程。共2个疗程。
（3）维持治疗：
每3个月为1个周期：ATRA25mg·m-2·d-1，第1~14天；6-巯基嘌呤（6-MP）50~90mg·m-2·d-1，第15~90天；甲氨蝶呤（MTX）5~15mg/m2，每周1次，共11次。共8个周期，维持治疗期总计约2年余。
（二）高危APL患者的治疗
1．ATRA+砷剂+化疗诱导、化疗巩固、ATRA/砷剂交替维持治疗：
（1）诱导治疗：
ATRA25mg·m-2·d-1联合亚砷酸0.16mg·kg-1·d-1或复方黄黛片60mg·kg-1·d-1，直到CR；DNR45mg·m-2·d-1或IDA8mg·m-2·d-1第1~3天。
（2）巩固治疗（3个疗程）：
可选用以下方案：
①HA方案：HHT2mg·m-2·d-1，第1~7天；Ara-Cmg·m-2·d-1，第1~5天。
②MA方案：MIT6~8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-Cmg·m-2·d-1，第1~5天。
③DA方案：DNR45mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-Cmg·m-2·d-1，第1~5天。
④IA方案：IDA8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-Cmg·m-2·d-1，第1~5天。
若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴，可加用IDA（8mg·m-2·d-1，第1~3天）和Ara-C（1.0g/m2，每12h1次，第1~3天）。必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。
（3）维持治疗：
每3个月为1个周期，第1个月：ATRA25mg·m-2·d-1×14d，间歇14d；第2个月和第3个月：亚砷酸0.16mg·kg-1·d-1或复方黄黛片60mg·kg-1·d-1×14d，间歇14d。完成8个周期，维持治疗期总计约2年。
2．ATRA+砷剂+化疗诱导、ATRA+砷剂巩固、ATRA/6-MP/MTX维持治疗：
（1）诱导治疗：
ATRA25mg·m-2·d-1，第1~36天；亚砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第9~36天；IDA6~12mg·m-2·d-1，静脉注射，第2、4、6、8天。
（2）巩固治疗（2个疗程）：
①ATRA25mg·m-2·d-1，第1~28天+亚砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第1~28天；
②ATRA25mg·m-2·d-1，第1~7、15~21、29~35天+亚砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第1~5、8~12、15~19、22~26、29~33天。
（3）维持治疗（2年）：
每3个月为1个周期：ATRA25mg·m-2·d-1，第1~14天；6-MP50~90mg·m-2·d-1，第15~90天；MTX5~15mg/m2，每周1次，共11次。共8个周期，维持治疗期总计约2年余。
（三）首次复发APL患者的治疗
一般采用亚砷酸±ATRA±蒽环类化疗进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（CNSL）。达再次缓解（细胞形态学）者进行PML-RARα融合基因检测，融合基因阴性者行自体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗（不适合移植者）6个疗程，融合基因阳性者进入临床研究或行异基因造血干细胞移植。再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植。
四、疗效评价和监测
1．诱导阶段评估：
ATRA的诱导分化作用可以持续较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此，骨髓形态学评价一般在第4~6周、血细胞计数恢复后进行，此时，细胞遗传学一般正常，而PML-RARα或发病时相应异常基因转录本在多数患者仍为阳性。CR标准同其他AML。
2．微小残留病（MRD）监测：
建议采用定量PCR监测骨髓PML-RARα转录本水平，治疗期间建议2~3个月进行1次分子学反应评估，持续监测2年。上述融合基因持续阴性者继续维持治疗，融合基因阳性者4周内复查。复查阴性者继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。流式细胞术因对于APL的MRD敏感性显著小于定量PCR，因此不建议单纯采用流式细胞术对APL进行MRD监测。
五、支持及其他治疗
1．临床凝血功能障碍和出血症状严重者：
首选为原发病的治疗。支持治疗如下：输注单采血小板以维持PLT≥（30~50）×10^9/L；输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持纤维蛋白原mg/L及PT和APTT值接近正常。
每日监测DIC相关指标直至凝血功能正常。如有纤溶异常，应快速给予ATRA。如有器官大出血，可应用重组人凝血因子Ⅶa。
2．高白细胞APL患者的治疗：
不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。
3．APL分化综合征：
临床表现为以下7个表现：不明原因发热、呼吸困难、胸腔或心包积液、肺部浸润、肾脏衰竭、低血压、体重增加5kg，符合2~3个者属于轻度分化综合征，符合4个或更多个者属于重度分化综合征。
分化综合征通常发生于初诊或复发患者，WBC10×10^9/L并持续增长者，应考虑停用ATRA或亚砷酸，或者减量，并密切
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