年美国血液病学会（ASH）年会内容精彩纷呈，诊断方面，引入了更多新的分子生物学和表观遗传学标记，根据这些生物学标志将患者的预后再分层并进行危险度调整；治疗方面，发布了很多大型临床研究的结果、强调了靶向药物的应用、报告了新药的开发和应用情况、免疫治疗的进展以及老年白血病治疗选择策略。
老年AML的治疗选择
多纳（HartmutDohner）报告了AZA-AML-研究结果。研究选择65岁以上新诊断中危和高危核型急性髓细胞白血病（AML）患者，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0～2分，白细胞计数（WBC）≤15×/L。进行随机分组前，为每例患者预先选择以下3个常规治疗之一――阿糖胞苷7天+柔红霉素3天（7+3方案）化疗、低剂量阿糖胞苷（Ara-C）、仅支持治疗，然后将患者随机分到阿扎胞苷（AZA）或传统治疗方案（CCR）组。例患者参加随机分组，AZA组例，CCR例；中危组例（AZA组例，CCR组例），其中例核型正常（AZA组例，CCR组例）；高危组例（AZA组85例，CCR组85例）。在各个亚组（核型正常组、中危组和高危组）中，AZA组1年总生存（OS）率均高于CCR组。在具有病态造血的老年AML患者中也得出相同结果。研究者建议AZA可作为老年AML的起始治疗方案。
点评：新的药物使治疗的疗效和耐受性提高。去甲基化药物的应用为老年AML的初始治疗提供了选择，AZA是否可以作为老年患者的一线治疗选择？对于老年AML患者，建议除了评估疾病本身，还需要在治疗前进行耐受性评估，根据综合评估的标准，将患者分为合适强化疗、不合适强化疗、只能支持治疗3个级别。本研究预先根据耐受情况为患者选定常规治疗方案后再进行随机分组，对照组接受CCR，研究组接受AZA，结果支持AZA可以作为中危和高危老年AML患者的一线选择。针对FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的抑制剂索拉非尼与AZA联合，在FLT3-基因内部串联重复（ITD）阳性的老年AML患者中也获得了满意疗效。实际上在60～65岁以上的患者只有1/3的患者接受了化疗，国内对于老年白血病的治疗是不充分的，对老年AML的研究在也未形成规模，应该受到重视。
尼德维泽（DietgerNiederwieser）报告了来自AML东德血液学和肿瘤学研究组（OSHO）的资料，比较了老年（＞60岁）AML患者诱导化疗后接受造血干细胞移植（HSCT）与常规强化的疗效。这是一项前瞻性研究，纳入经诱导化疗达到完全缓解（CR）后的患者，根据有无配型相合的供者或非亲缘相合供者，患者被分入移植组和化疗组。
至年4月，例患者入组，1～2个疗程后CR者例。例患者在CR1期接受一次巩固强化，复发31例（7%），巩固强化中死于合并症10例（2%），73例未接受治疗；例接受二次强化，例接受了移植，预处理方案最常用低剂量全身照射（TBI，83%）和treosulfan/氟达拉滨（12%）。分析限于例年龄60～75岁患者，中位年龄在化疗组为67岁，在移植组为65岁（P＜0.）。结果显示，移植组8年无白血病生存（LFS）率高于化疗组（32.5%对13.4%，P＜0.），复发率低于化疗组（40.5%对79.5%，P＜0.0），非复发死亡率（NRM）高于化疗组（28.7%对9.11%，P＜0.0）。在正常核型组、高危核型组和非单体核型组，LFS率明显高于化疗组。人类白细胞抗原（HLA）相合移植组与非血缘移植组相比，LFS和OS无差异。多因素分析显示，影响LFS的因素为核型（P=0.04）、移植（P=0.01）和FLT3突变（P=0.07）。移植改善了60岁以上患者的LFS和OS，尤其在高危和正常核型组，60～75岁患者在CR1接受移植的8年LFS率高于30%。
点评：异基因移植的年龄上限到底在哪里？本项前瞻多中心研究显示移植比化疗更有优势。通过减低强度的预处理方案，移植的耐受性大大增加，从移植中受益的患者年龄不断扩展。医院采用减低毒性预处理方案，患者的年龄扩展至65岁，对于65岁以上的患者能否从移植获益尚无经验，但应该尝试。
贾巴拉（SamehGaballa）报告来自美国M.D.安德森癌症中心的单倍体相合HSCT治疗老年恶性血液病的经验，回顾性分析了30例患者[20例AML、4例骨髓增生异常综合征（MDS）、3例非霍奇金淋巴瘤（NHL）、3例其他]，预处理方案为氟达拉滨、马法兰和塞替派或2GyTBI。移植物抗宿主病（GVHD）预防包括移植后给予环磷酰胺（Cy）50mg/kg共两次，他克莫司6个月，吗替麦考酚酯3个月。供者为儿童（83%）和同胞（17%）。1例输注骨髓，其余为外周血造血干细胞。30例患者中位年龄61岁。结果显示，1例早期死于感染，其余所有患者植入成功，30天供者植入率84%，植入中位时间如下：白细胞19天，血小板28天，天Ⅱ～Ⅳ、Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD发生率为30%、10%；慢性GVHD3例。中位随访18个月，1年和2年OS率60%和55%，天和2年NRM17%和21%。提示年龄高达70岁的患者，GVHD发生率低，NRM可以接受，预后很好；年龄不是影响单倍体相合移植的障碍，应该推荐给需要移植又没有相合供者的患者。
点评：对于老年患者，单倍体相合移植是否可行？本报告疗效满意。医院的资料显示，在31例50～61岁患者中，采用改良的阿糖胞苷/白消安/环磷酰胺/司莫司汀/抗淋巴细胞球蛋白（mBuCyATG）方案进行单倍体移植，3年LFS率达到60%；55岁以上的患者采用了减低Cy剂量加用氟达拉滨的预处理方案，也得到了很好的疗效，可以耐受，植入满意。笔者同意作者的观点――年龄不是影响单倍体相合移植的障碍，应该推荐给需要移植而没有相合供者的患者。
免疫治疗的研究进展
格鲁普（StephanGrupp）报告了用CAR基因工程构建的针对CD19的T细胞（CTL）治疗复发难治儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的研究结果。入组30例，中位年龄10岁，26例在输注前1周接受化疗。25例输注CTL前1天检测到微小残留病（MRD），5例MRD阴性。输注CTL细胞中位剂量为3.6×/kg。未发生超过Ⅱ度的输注毒性，9例因在输注24小时内发热而取消第2剂CTL输注。结果显示，27例（90%）获得CR，无效3例，MRD在23例有效患者中检测为阴性，在另4例中分别为0.1%、0.09%、0.22%、1.1%。经中位8个月随访，16例仍表现CR，仅3例接受进一步治疗如供者淋巴细胞输注（DLI）或干细胞移植（SCT）。6个月无事件生存（EFS）率63%，OS率78%。19例患者中有17例脑脊液检测到CTL细胞，2例中枢神经系统白血病（CNSL）患者CR。1个月时获得CR的患者中有10例复发，其中半数患者的原始细胞为CD19（-）。所有有效患者在T细胞增殖高峰期发生Ⅰ～Ⅳ度细胞因子释放综合征（CRS）。采用白细胞介素6（IL-6）受体拮抗剂托珠单抗联合糖皮质激素治疗CRS。有效患者的CTL细胞合并B细胞减少持续了1～26个月，6个月CTL持续存在率68%，非复发B细胞减少的发生率73%。研究者认为，CTL细胞体内扩增在复发ALL患者中可持续2年以上，获得长期疗效。与CTL治疗相关的严重CRS可由抗IL-6因子抗体快速控制。美国食品与药物管理局（FDA）已指定在儿童和成人ALL中启动CTL多中心Ⅱ期试验。
格克巴格特（NicolaGoekbuget）报告blinatumomab（BiTE）国际多中心Ⅱ期临床试验结果。入组成年患者，前B细胞ALL、经诱导化疗达到血液学完全缓解（HCR）但3疗程后MRD持续或重现阳性。髓外白血病、既往接受异基因移植或费城染色体阳性（Ph+）ALL患者除外。1个周期为4周的BiTE，间隔2周，应用1～4个周期。入组患者例，中位年龄45岁，15例≥65岁，35%患者＞CR1。截至年2月，例完成治疗（74例完成4个周期治疗或1个周期后接受了异基因移植，32例因不良事件/疾病复发或研究者决定而中断治疗）；79例仍存活；1疗程后完全MRD反应88例（78%），1疗程以上完全MRD反应2例，总反应率80%；反应率不因年龄、性别、用药时机和MRD负荷而不同。所有患者发生不同程度不良事件，流感样症状最常见，严重不良反应发生率60%，Ⅲ度以上59%，Ⅳ度以上27%。这是针对ALL-MRD的最大前瞻性在研药物研究。
点评：免疫治疗是急性白血病治疗的主要进展之一，尤其是在ALL患者中疗效比较满意，应用前景很好。嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）治疗后，伴随着体内T细胞扩增往往发生严重CRS，安全性曾受到质疑，应用托珠单抗治疗后CRS能快速被控制，在有托珠单抗应用条件下CAR-T治疗还是安全的。BiTE抗体作为一种双特性抗体结构的药物，引导CD3+T细胞到CD19+靶细胞，导致CD19+B细胞溶解的应用也是很有前景，目前这些药物应用于难治/复发或持续MRD阳性的患者，其他的应用指征需要进一步研究。
来源：中国医学论坛报
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