儿童急性早幼粒细胞白血病复发的应对指南

急性早幼粒细胞白血病（APL）在儿童急性髓系白血病（AML）中占5%～10%，其具有诊断意义的基因转位为t（15，17）（q22，q21），由此形成的融合基因为PML-RARA。

采用全反式维甲酸及蒽环类药物治疗，能使儿童APL的完全缓解率（CR）达90%以上，其10年无事件生存率（EFS）达76%以上。总体而言，儿童APL的预后相当不错。

但据Batton教授等的研究显示：约有17%～27%的儿童APL患者会出现复发的情况，目前对于此类复发性APL患者的治疗仍然存在一定的挑战。近来，多伦多大学的Abla教授等撰写了一篇关于儿童复发/难治APL的指南，旨在加深对儿童复发/难治APL的理解，并规范其治疗。该文章发表在近期的BritishJournalofHamatology杂志上。

文章要点

1.对于既往未应用过三氧化二砷（ATO）治疗的复发性APL患者而言，如果其出现复发的时间较晚（18月）或特别晚（36月），应当首选ATO/ATRA+GO进行再诱导，然后采用ATO进行巩固治疗，可无需进行HSCT治疗。

2.对于既往未应用ATO治疗的早期复发（18月）的儿童APL患者，或者既往应用过ATO治疗并出现复发的APL患者而言，并且PML-RARA融合基因在4次化疗后变为阴性。这类患者推荐应用Auto-HSCT进行巩固治疗。

3.对于原发性难治性儿童APL患者、既往应用过ATO治疗并早期复发的APL患者、二次或多次复发并且在4个化疗周期后仍出现PML-RARA融合基因的APL患者而言，我们应当考虑应用Allo-HSCT治疗。

4.复发性APL患者多具有较高的异质性，其治疗需要患者临床特征进行调整。

下面让我们来系统地学习一下吧！

复发性APL可从两方面来定义：血液学复发是指骨髓中恶性早幼粒细胞比例5%；分子学复发则指行融合基因的RT-PCR检测时，再次出现PML-RARA融合基因阳性。

难治性APL则定义为：在诱导化疗结束后骨髓形态学检测中持续出现恶性早幼粒细胞，未达到完全缓解；或在巩固化疗结束后仍表现为APL的分子学或细胞遗传学标志物阳性。

哪些因素影响复发性APL的预后？

在一项小样本（n=24）的研究当中发现：对于儿童APL而言，从诊断APL到出现APL复发的时间间隔18月时，其总体生存（OS）以及无事件生存（EFS）均较差，预后不佳。

在另外一项研究中，纳入APL病人例，其中儿童APL患者14例，采用ATO治疗。结果显示：对于ATO治疗的APL患者而言，第一次完全缓解（CR1）持续时间≥18月、巩固化疗后或骨髓移植后达到分子学完全缓解是预后较好的标志，有利于获得更好的OS以及无白血病生存（LFS）。

其它的一些研究显示：

第一次完全缓解持续时间12月是复发性APL患者死亡率较高的影响因素之一；

前期就采用ATO治疗可能是APL预后不良的因素；

造血干细胞移植（HSCT）或巩固化疗后PML-RARA融合基因仍为阳性，是预后不良的因素。

复发性APL，如何诱导治疗

1.有效药物：三氧化二砷（ATO）

对于复发/难治APL患者，ATO是极为有效的药物之一。

对于儿童复发性APL患者而言，以ATO为基础的挽救治疗并无大量的研究报道。

一项I期临床试验，纳入了13例儿童复发/难治APL患者，采用ATO单药治疗，结果显示：CR2达到了85%，效果较好。

年Ebingr教授等的研究表明：采用ATO单药或联合ATRA治疗儿童复发性APL患者，能获得长期的分子学缓解。

年Au教授等进行了一项研究，纳入了4例儿童复发性APL患者，其治疗方案如下：再诱导治疗阶段，4例患者均采用ATRA/ATO。巩固治疗阶段，其中3例仍采用ATRA/ATO治疗，另1例采用阿糖胞苷/去甲柔红霉素。并均采用ATRA/ATO维持治疗2年。结果发现：在随访月时，所有4例患者均处于分子学完全缓解，疗效可谓相当可观。

另外，有一项研究显示：ATRA联合小剂量的抗代谢药治疗复发性APL患者，也可获得较好的疗效。

2.有前景药物：吉妥单抗

吉妥单抗（GO）是人源化抗CD33单克隆抗体，有多项研究涉及吉妥单抗治疗复发性APL。

在非APL儿童患者当中，采用GO治疗已经获得较为鼓舞的结果，但在儿童APL患者当中相关研究较少。

年Inou教授等的研究显示：GO联合ATRA可诱导复发性APL儿童患者达到持续的分子学缓解。GO治疗的主要不良反应为肝小静脉闭塞病。

巩固治疗

对于成人复发性APL患者而言，采用ATO诱导达到二次完全缓解后，下一阶段则应开始巩固治疗。在复发性APL患者巩固治疗方面，目前对于其最佳治疗方案尚无定论，存在一定争议。

主要的巩固治疗包括有：

ATO±GO±ATRA；

化疗；

HSCT（自体或异体HSCT）。

确定何种方案为此类患者的最佳治疗方案主要取决于患者的年龄/体能状态、首次完全缓解持续时间、之前是否使用ATO治疗、是否有骨髓移植供者以及微小残留病灶情况等。此外，巩固治疗后分子学反应对其最终治疗具有指导意义。

HSCT治疗儿童复发性APL患者的大型研究并不多，目前公布的生存相关数据大多来自一些回顾性研究，具体情况见下文。

Auto-HSCT方面，年Trmuhln教授等的研究纳入5例儿童复发性APL患者（3～18岁），接受Auto-HSCT治疗。结果显示：其2年OS达%，2年EFS达%，2年内移植相关死亡率为0%。

另外，年Dvorak教授等的研究纳入11例儿童复发性APL患者（2～18岁），接受Auto-HSCT治疗。结果显示：5年OS达82%，5年EFS达73%，3年内移植相关死亡率（TRM）为0%。由此可见，Auto-HSCT治疗儿童复发性APL患者疗效不错，且几无移植相关死亡率。

Allo-HSCT方面，年Bourquin等的研究纳入12例儿童复发性APL患者，接受Allo-HSCT治疗。结果显示：其5年OS为73%，移植相关死亡率（TRM）为27%。此外，年Dvorak的研究纳入21例儿童复发性APL患者，接受Allo-HSCT治疗。结果显示：5年OS为76%，5年EFS为71%，3年TRM为19%。

通过比较以上数据发现：对于儿童复发性APL患者而言，Allo-HSCT治疗的效果并不优于Auto-HSCT治疗，且移植相关死亡率明显高于Auto-HSCT。专家一致认为：Allo-HSCT仅仅适用于早期复发且之前应用过ATO治疗、原发性难治性APL以及2次或多次复发的APL患者等。

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责任编辑：张小熊

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