阿卡替尼在日本获批用于复发难治性慢性淋巴

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日本厚生劳动省批准了BTK抑制剂acalabrutinib（Calquence）用于患有复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL），包括小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的成年患者。

监管决定基于关键的3期ASCEND试验（NCT）的结果以及1期试验的结果，该试验专门针对日本患者进行了检查。通过这些努力，发现单药acalabrutinib与利妥昔单抗（Rituxan）加上医生选择的依达拉西布（Zydelig;RI）组成的标准治疗相比，无进展生存期（PFS）的统计显着改善。或苯达莫司汀（BR）。

具体而言，ASCEND的发现表明，与BTK抑制剂相比，未达到PFS的中位值，而利妥昔单抗联合艾达拉西布或苯达莫司汀则为16.5个月，这意味着疾病进展或死亡的风险降低了69％（HR，0.31；95％CI，0.20-0.49；P.）。

“日本的批准标志着日本的CLL患者取得了长足的进步。正如ASCEND试验所显示的，与目前的标准疗法相比，[acalabrutinib]可以显着改善PFS，”日本癌症研究医院血液与肿瘤学系主任DaiMaruyama医师表示。“对于那些经常需要持续治疗多年的患者而言，采用安全且可耐受的治疗方案仍然至关重要。”

这项国际性，多中心，开放标签的ASCEND试验共纳入名先前接受过CLL治疗的患者。参与者以1：1的方式随机接受acalabrutinib单次治疗，每日两次，剂量为mg，直到疾病进展或出现无法接受的毒性反应（n=）或医生选择RI（n=）或BR（n=36）为止。利妥昔单抗以mg/m2或mg/m2的剂量静脉内给药（IV），长达8个治疗周期，而艾屈拉西布以mg的每日两次剂量给药，静脉注射苯达莫司汀以70mg/m2的剂量进行6种治疗周期。

参加该试验的患者中位年龄为67岁，患有RaiIII/IV期疾病的患者不到一半，即42％。此外，有16％的参与者具有del（17p）。在acalabrutinib组中，先前接受治疗的中位数为1（范围1-8），而RI或BR组中为2（范围1-10）。接受的最常见的先前治疗方法是烷基化药物（85％），其次是CD20定向策略（80％）和嘌呤类似物（69％）。

根据ECOG表现状态（0-1对2），del（17p）状态（是对否）以及以前接受的治疗次数（1-2对4或更多）对患者进行分层。值得注意的是，一旦患者经历了疾病发展，就可以从IR/BR臂过渡到acalabrutinib臂。该试验的主要终点是通过独立审核委员会（IRC）评估进行的PFS。次要终点包括每次医师评估的PFS，每次IRC和医师评估的总体缓解率（ORR）以及缓解持续时间（DOR）。研究人员还评估了下次治疗的时间，总生存期（OS）和患者报告的结局。

ASCO虚拟科学计划期间发表的ASCEND最终结果表明，对于具有高风险特征（例如具有del（17p）/TP53突变和未突变的免疫球蛋白重链变量的患者）而言，与IR/BR相比，BTK抑制剂可显着延长PFS。3具体而言，使用acalabrutinib单药治疗的估计18个月PFS率为82％，而采用两种标准方法均仅为48％。两个治疗组的18个月OS估计值均为88％，两种方法均未达到OS的中位数。

此外，治疗组之间的ORR证明是可比的。但是，使用BTK抑制剂的DOR比使用IR或BR观察到的DOR长。与对照组的18.0个月相比，研究组的DOR尚未达到中值。接受BTK抑制剂的患者中有29％经历了严重的毒性反应，而接受IR的患者中有56％接受了BR，而接受BR的患者中则有26％。研究组中有10％的患者死亡，而接受BR的患者为14％，接受IR的患者为11％。acalabrutinib在18个月时的估计DOR率为85.4％，而对照组为49.4％。

关于安全性，毒性是所有部门中止治疗最常报告的原因。值得注意的是，与BTK抑制剂和BR组相比，参加IR组的更多参与者已停药。在研究组中，最常见的任何等级的毒性包括头痛，中性粒细胞减少，腹泻和上呼吸道感染。发现这些影响的大多数严重程度为1级或2级。根据3期ELEVATE-TN（NCT）和ASCEND试验的数据，Acalabrutinib于年11月被FDA批准用于治疗CLL或SLL成年患者。一年后，即年11月，基于相同试验，BTK抑制剂也获得了欧盟的CLL患者批准。