新药特殊审批的典型案例（依据单臂试验结果）----克唑替尼胶囊(附CDE审评原文)
克唑替尼胶囊是首个针对ALK阳性NSCLC开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者，被定义为NSCLC的另一种特殊疾病亚型，独立于EGFR突变、K-RAS存在，为一种发病率较低、独特的、严重危及生命的疾病，而对于这一人群尚无有效治疗方法。该产品在美国依据2项单臂试验(Ⅰ期A和Ⅱ期A)获得上市批准，中国患者早期加入了Ⅱ期A的全球研究，并获得例中国大陆患者的数据，同时加之另一个随机对照A研究中23例中国大陆患者的数据，支持评价其用于我国患者的安全有效性。我国也依据这2项结果获得了CFDA的批准，在中国上市时间仅比首次上市晚1.5年。
克唑替尼胶囊是我国依据单臂研究设计的临床结果批准进口注册的典型案例。单臂临床试验是指在临床试验设计时，不设立平行对照组，而仅采用外部对照，包括历史对照，将接受受试药物的一组患者与该研究以外的一组患者的结果进行比较。该研究设计是开放的，不涉及随机与盲法，此类设计通常用于药物研发的早期阶段，如Ⅰb/Ⅱa期，尤其在抗肿瘤领域中运用比较广泛，针对在一些危重的、罕见的、目前尚无有效治疗手段的领域。当在早期研究中观察到令人鼓舞的临床获益以及安全性风险可控时，监管当局也有依据单臂研究结果给予有条件性批准上市的案例。
通常，新药的获准上市应该建立在有充足的研究证据的基础上。然而，当目标适应症为罕见病、缺乏可治愈手段的、危及生命的、存在迫切临床需求的新药时，也有可能在仅获得早期研究数据(通常为采用单臂设计的研究)，结果显示该产品具有明显的临床获益趋势和可控的安全性风险时，监管当局也常常会采用有条件批准的方式获准上市。当然，同时会要求申办人在新药批准上市后，进一步开展或继续开展相关研究，尤其是开展随机对照的临床试验，提交更多的安全和有效性数据，用于支持获得批准的结论，否则，将要求该产品撤市。
据FDA的研究数据表明，在年12月11日至年7月1日期间，美国FDA针对35种抗肿瘤药的47个新适应症进行加速审批，其中28个基于单臂试验的结果，见表1。
表1基于单臂试验的加速审批
药品通用名(商品名)
加速审批日期
适应症
加速审批终点
脂质体多柔比星(Doxil)
年11月17日
卡波济氏肉瘤的二线治疗
缓解率
氨磷汀(Ethyol)
年3月15日
非小细胞肺癌患者的顺铂相关的肾毒性
肌酐清除率
多西他赛(Taxotere)
年5月14日
晚期乳腺癌的二线治疗
缓解率
伊立替康(Camptosar)
年6月14日
转移性结直肠癌的二线治疗
缓解率
卡培他滨(Xeloda)
年4月30日
难治性乳腺癌
缓解率
地尼白介素(Ontak)
年2月5日
难治性CTCL
缓解率
脂质体多柔比星(Doxil)
年6月28日
难治性卵巢癌
缓解率
替莫唑胺(Temodar)
年8月11日
难治性间变性星形细胞瘤
缓解率
吉妥单抗(Mylotarg)
年5月17日
年龄超过60岁AML患者的二线治疗
缓解率
阿仑单抗(Campath)
年5月7日
B-细胞CLL的三线治疗
缓解率
伊马替尼(Gleevec)
年5月10日
一线治疗Ph阳性CML(BC，AP)或难治性慢性期CML
缓解率
伊马替尼(Gleevec)
年2月1日
GIST的一线治疗
缓解率
吉非替尼(Iressa)
年5月5日
NSCLC的三线治疗
缓解率
硼替佐米(Velcade)
年5月13日
多发性骨髓瘤的三线治疗
缓解率
伊马替尼(Gleevec)
年5月20日
干扰素耐药或干细胞移植后复发的小儿Ph阳性CML
缓解率
西妥昔单抗(Erbitux)
年2月12日
作为单药治疗伊立替康化疗不耐受的转移性CRC(表达EGFR)患者
缓解率
西妥昔单抗(Erbitux)
年2月12日
与伊立替康联合治疗伊立替康化疗难治性转移性CRC(表达EGFR)
缓解率
托西莫(Bexxar)
年12月22日
未用利妥昔单抗治疗的难治或复发性低级滤泡性淋巴瘤
缓解率
氯法拉滨(Clolar)
年12月28日
小儿复发性或难治性ALL
缓解率
奈拉滨(Arrnon)
年10月28日
复发性或难治性T-ALL细胞或T细胞淋巴母细胞淋巴瘤
缓解率
舒尼替尼(Sutent)
年1月26日
晚期肾细胞癌
缓解率
达沙替尼(Sprycel)
年6月28日
对既往治疗(包括伊马替尼)耐药或不耐受的Ph阳性CML或Ph阳性急性淋巴细胞白血病
缓解率
伊马替尼(Gleevec)
年9月27日
小儿Ph阳性CML(新近诊断)
缓解率
尼洛替尼(Tasigna)
年10月29日
Ph阳性慢性期CML或AP耐药或伊马替尼不耐受
缓解率
氟达拉滨(Oforta)
年12月18日
至少一个常规的含烷化剂方案治疗后的B-细胞CLL
缓解率
贝伐单抗(Avastin)
年5月5日
胶质母细胞瘤化疗后进展
缓解率
普拉曲沙(Folotyn)
年9月24日
难治或复发性外周T细胞淋巴瘤
缓解率
奥伐单抗(Arzerra)
年10月26日
氟达拉滨和阿仑单抗难治性CLL
缓解率
年前，FDA抗肿瘤药的加速审批中，1/3的批准是基于随机对照研究数据，而2/3的批准基于早期的单臂研究数据。随着对单臂结果可靠性和稳健性的不断认识，在年后，FDA更倾向于采用随机对照研究数据，获批的申请中，随机对照研究和单臂研究的比例为1∶1。
采用单臂研究数据用于注册时应娌荤枟鐧界櫆椋庡皬鍋忔柟涓鍖婚櫌鏇濆厜璧勮川
当前时间： 
E-Mail: