年2月20-24日，年美国移植和细胞治疗（TCT）会议在美国得克萨斯州休斯顿盛大开幕。本次会议是美国血液和骨髓移植协会（ASBMT）和国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）的年度会议，吸引了来自世界各地的余名研究人员、临床医生、实验室技术人员、临床研究专业人员等医疗专业人员参会，收到了超过篇论文摘要，会议旨在解决造血细胞移植和细胞治疗中的主要难题，分享最新进展。
会中，「医悦汇」邀请陆道培医疗集团曹星玉主任进行专访，分享本次大会亮点及急性淋巴细胞白血病患者移植术后的诊疗经验。
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问
美国移植和细胞治疗会议如期召开，会中有关骨髓移植，细胞治疗的研究成果缤纷，请您分享一下本次会议的亮点有哪些?
答
亮点一：CAR-T细胞治疗
接受CAR-T治疗的急性淋巴细胞白血病病人EmilyWhitehead已经存活了超过六年时间，那么CAR-T治疗是否已经成为难治复发急性淋巴细胞白血病患者的标准治疗了呢？
年8月美国FDA批准诺华的CAR-T细胞Tisagenlecleucel上市，它的适应症为小于25岁的儿童难治急性淋巴细胞白血病或第二次复发的急性淋巴细胞白血病。本次会议对此药物的部分研究结果进行了总结，在前期临床实验中，该药物的缓解率可达93%，累及中枢的病人缓解率可以达到%，也就是说，它对难治复发病人可以获得的缓解率是非常高的。有一点特别值得强调的是，有50%的病人可以从中获得两年的非复发生存，也就是说可能有一部分病人通过CAR-T细胞治疗获得长期生存。
目前关于CAR-T细胞治疗主要存在两个问题，一是如何使疗效获得持续性，二是CAR-T细胞治疗以后需不需要桥接造血干细胞移植。
陆道培医疗集团是目前世界上进行CAR-T细胞治疗最多的单中心。截止至目前，我们中心已经有余例CAR-T细胞治疗的经验。在这次会议上，陆佩华院长对例CAR-T细胞治疗后，桥接异基因造血干细胞移植的病人进行了总结。在这些病人中，MRD阴性病人的两年生存率可以达到83%，MRD阳性病人的两年生存率可达60%。也就是说，对既往愈后非常差的难治复发的急性淋巴细胞白血病患者来说，CAR-T治疗后，桥接移植明显改善了其生存状况，与第一次缓解期的急性淋巴细胞白血病患者相比，生存率暂无明显差异。
针对CAR-T细胞治疗的进一步探索已有几类模式，如进行双CAR-T治疗，针对CAD19或CAD22两个靶点，可以采用通用性CAR-T细胞治疗，也就是异体CAR-T细胞治疗，这样可以使治疗标准化，缩短患者获得细胞治疗的时间。
目前CAR-T细胞已经作为商品上市了，对它的并发症处理已经在慢慢走向标准化。本次会议中对CAR-T细胞治疗后，出现细胞因子释放综合症的治疗提出了一线治疗、二线治疗、三线治疗和四线治疗。一线治疗主要是指支持对症治疗；二线治疗主要是白介素-6受体拮抗剂治疗；三线治疗主要是指糖皮质激素，起始剂量为甲泼尼龙2mg/kg/d；四线治疗为白介素6抗体。
亮点二：巨细胞病毒感染
巨细胞病毒感染是移植后威胁病人生存的并发症之一，难治性巨细胞病毒现在是临床中的重大难题。本次会议中就CMV感染有一个专题讲座。根据病人的免疫功能状态、巨细胞病毒的倍增时间来决定干预时机。同时，会中把预防治疗提到了重要的位置，新上市的药物乐特莫韦，其预防效果非常好，病毒的突破感染率仅为5%，令人充满期待。
此外，针对难治或耐药性巨细胞病毒感染的治疗，会中也给了一些建议，常规治疗可行基因检测。比如说针对不同药物的靶点，如UL56、UL54、UL97等，根据不同的突变来选择相应药物，以达到改善患者愈后的目的。马立巴韦对难治巨细胞病毒感染的治疗获得了很好的效果。
亮点三：降低移植后的并发症
怎样降低患者移植后的并发症，改善移植后的愈后，是移植科医生很关心的问题。本次会议中有一个专题分享了关于移植物的处理经验，即采用αβT细胞和B细胞的去除，患者采用清髓的预处理方案，此方法对恶性病人或良性病人都有非常好的效果。但是对恶性病人来说，有相对较高的复发风险，初步临床实验结果显示其复发率约24%。
如何去克服αβT细胞或B细胞去除以后的高病毒感染率和复发率呢同时降低GVHD呢？采用rivo-cel，即T细胞中导入自杀基因iCaspa，通过雷米封调节基因的表达，从而控制T淋巴细胞，此项基因修饰后，患者保留了免疫功能，感染率和复发率都会明显降低，同时GVHD也较低。
问
您在造血干细胞移植术后合并症，如感染、移植物抗宿主病和复发的治疗有丰富的临床经验。请您简单分享一下如何有效应对术后移植物抗宿主病的发生？
答
移植物抗宿主病、感染和复发是移植后的三大难题。如何来降低移植抗宿主病（GVHD）的发生率呢？医院主要采用了GICA方案，该方案为陆道培院士设计的半相同造血干细胞移植体系的重要一部分，G即为G-CSF，I指长期的免疫治疗，C指骨髓和外周血的干细胞联合，A指ATG的应用。采用GICA方案之后，患者的GVHD发生率会显著降低。
此外，陆道培院士还设计了第三方细胞输注的方法来降低GVHD的发生。第三方细胞来源可以为脐带血，或是来自不同于主供者的第二个半相同供者。
除了上述预防方式之外，我们还可以通过监测一些生物学指标，如TNF-α细胞因子水平等，来预测患者发生移植物抗宿主病的风险或可能性，以便提早干预。
另外，临床上我们最常用到的武器就是药物，一些新的药物应用于GVHD的治疗，也改善了患者的生存。如除他克莫司、环孢素、糖皮质激素、西罗莫司等，芦可替尼、伊布替尼具有非常好的疗效。临床医生手中武器越多，就越有可能战胜这些并发症和疾病，改善患者的生存。
问
单倍体移植（Haplo-HSCT）在近10年来移植领域进展显著，目前哪些人能够作为Haplo-HSCT的供者？医院在单倍体移植领域有何值得分享的经验？
答
陆道培医疗团队对单倍体移植具有丰富的临床经验，因为陆道培院士是单倍体移植的开创者。半相同供者的选择是非常广泛的，比如子女、父母、兄弟姐妹，甚至是旁系亲属等，都可以作为半相同移植的供者。除了半相同供者之外，同胞相合供者，骨髓库中的非血缘供者和脐带血均可以作为造血干细胞移植的供者。因此，病人不能找到合适供者的概率是非常低的。
我院收治了相当多数量的难治复发的急性白血病患者，对于难治复发急性白血病的造血干细胞移植可以采用以下措施改善移植结果：首先可以通过移植前的降肿瘤负荷处理，如采用既往未使用或敏感的药物，降肿瘤负荷后，再行标准预处理方案；对急性淋巴细胞白血病病人来说，CAR-T治疗已经成为了常用的一种治疗方法，92%的病人可以通过CAR-T细胞治疗达到CR，87%的病人可以获得MRD阴性状态，然后桥接异基因造血干细胞移植；移植后早期的减免抑制剂；移植后预防性的输注供者的冻存干细胞或淋巴细胞；移植后的维持治疗，比如目前常用的FLT3-ITD抑制剂等；免疫治疗。
我们是全世界最活跃的移植中心之一。对于各种血液良恶性疾病和移植后的并发症具有丰富的处理经验。
曹星玉主任接受采访
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