急性粒细胞性白血病肝毒性抗体药物偶联物

SeattleGenetics是知名抗体药物偶联物研发企业，公司主要在研新药SGN-CD33A，主治治疗急性粒细胞性白血病（acutemyelogenousleukemia，AML）。

近日，SeattleGenetics突然宣布，临床试验中出现6例严重肝毒性，并造成4例死亡。目前已有多名患者在多个临床试验中使用过SGN-CD33A。鉴于严重不良反应，FDA紧急全面中断或部分中断了数个临床试验项目。

受此影响，公司股票当日下跌17%。具体临床试验情况见下表。

抗体药物偶联物的作用原理一般是抗体与细胞表面抗原结合，并形成内吞囊泡，然后与细胞内溶酶体融合，并释放小分子药物，引发靶细胞凋亡。

对于SGN-CD33A来说，最容易引发毒性的步骤是小分子药物在进入细胞前就被血浆中的酶水解释放。CD33是一个被确认有效的肿瘤靶点，CD33主要在肿瘤细胞表面表达，非特异性结合造成毒性的概率很小。另一方面，抗体与药物之间的linker主要是二肽序列val-ala。

虽然有资料声称linker主要由胞内蛋白酶CathepsinB水解，但是血浆中可能存在其他水解二肽val-alad的蛋白酶。

其实抗体药物偶联物的毒性一直是一个很大的问题。FDA批准的第一个ADC，是辉瑞的Mylotarg（gemtuzumabozoogamicin，GO）。然而到了年，因为安全性和有效性而撤市。

目前临床上正在使用的ADC只有两种药物：罗氏的治疗乳腺癌的Kadcyla（ado-trastuzumab-emtansine，T-DM1），和SeattleGenetics治疗CD30阳性霍奇金淋巴瘤的Adcetris（Brentuximabvedotin，BV）。

目前ADC的一个研究热点就是各种各样的连接linker技术，其目标是对抗体产生均匀的修饰、在系统循环时linker能够较稳定的存在，来扩大ADC的治疗窗、降低潜在毒性。

来源：健点子ihealth

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