一项大型国际研究指出p53突变对血癌的严

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TLR7基因是SARS-CoV-2免疫应答中的一个重要角色，这一发现可能会对COVID-19的理解和治疗产生重大影响。

TP53被认为是“基因组的守护者”，也是癌症中最常见的突变基因。TP53的正常功能是检测DNA损伤并防止细胞将这种损伤传递给子细胞。当TP53发生突变时，由该基因（称为p53）产生的蛋白质不再具有这种保护功能，其结果可能是癌症。在许多癌症类型中，TP53的突变与更糟糕的结果相关，如疾病复发和生存期缩短。

和我们所有的基因一样，TP53在我们的细胞中是重复存在的。一份来自母亲，另一份来自父亲。到目前为止，还不清楚TP53的一个或两个拷贝突变是否影响癌症的预后。由凯特林癌症中心（MemorialSloanKettering）的研究人员领导的一项新研究明确地回答了一种叫做骨髓增生异常综合征（MDS）的血癌问题，这也是急性髓性白血病的前兆。

分子遗传学家ElliPapaemmanuil说：“我们的研究是第一次评估TP53基因一个或两个功能失调的拷贝对癌症预后的影响。”ElliPapapemanuil是MSK流行病学和生物统计学部门的成员，也是这项发表在8月3日的《NatureMedicine》研究的带头科学家，“从我们的结果来看，很明显，需要失去这两个拷贝的功能，才能看到MDS基因组不稳定和高风险临床表型的证据。”

她说，癌症诊断和治疗的后果是直接而深远的。

一项大规模的、明确的研究

这项研究分析了医院接受治疗的MDS患者的基因和临床数据。来自12个国家25个中心的研究人员参与了这项研究，这项研究是在MDS预后国际工作组的主持下进行的，该工作组的目标是制定新的国际治疗指南。这一发现是由京都大学SeishiOgawa团队领导的日本MDS工作组的数据独立验证的。

斯坦福大学MDS中心主任PeterGreenberg说：“目前，现有的MDS指南在评估一个人的预后或决定对这种疾病的适当治疗时，没有考虑到诸如TP53和其他获得性突变等基因组数据。”

使用新的计算方法，研究人员发现大约三分之一的MDS患者只有一个TP53的突变拷贝。这些患者与没有TP53突变的患者有相似的结果——治疗反应良好，疾病进展率低，生存率高。另一方面，有两个TP53突变拷贝的患者中，三分之二的患者预后更差，包括抗治疗性疾病、疾病进展迅速和总生存率低。事实上，研究人员发现TP53的突变状态——基因零、一或两个突变拷贝是预测结果时最重要的变量。

“我们的发现对MDS患者具有直接的临床意义，”Papaemmanuil博士说。“今后，所有MDS患者在诊断时都应评估其TP53状态。”

至于为什么TP53需要两次“命中”才能看到对癌症结果的影响，这项研究的第一作者、Papaemmanuil实验室的博士后科学家ElsaBernard推测，一个正常的拷贝就足以提供足够的保护，防止DNA损伤。这就解释了为什么只有一个突变拷贝与基因组不稳定性或比拥有两个正常拷贝更差的存活率没有关联。

考虑到TP53突变在癌症中的频率，这些结果也为研究一对两突变对其他癌症的影响提供了一个依据。他们还揭示了临床试验的必要性，特别是考虑到这些分子差异。

Papaemmanuil博士说：“随着在癌症诊断时越来越多地采用分子分析，我们需要大规模的、基于证据的研究，以告知如何将这些分子发现转化为最佳治疗策略。”