每周一课慢性粒单核细胞白血病诊断与治疗

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今天,是由我科金美樱子医师给科室同仁分享、学习《慢性粒-单核细胞白血病诊断与治疗中国指南（年版）》。

慢性粒-单核细胞白血病（Chronicmyelomonocyticleukemia,CMML）是最常见的骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN），年发病率为（3～4）/10万[1]。近年，随着二代测序（NGS）在临床的应用，更新了CMML的诊断和分型诊断标准和预后危度分组标准[2,3,4]。今天我们以一下4个板块：1.诊断程序2.预后判断标准3.治疗4.疗效判断标准进行学习。

一、诊断程序

疑诊CMML患者以下实验室检查应作为必检项目：

1．外周血细胞计数。

2．骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数。

外周血涂片至少个白细胞，骨髓涂片应计数～个有核细胞。原始细胞包括原始粒细胞、原始单核细胞和幼稚单核细胞，单核细胞应区分正常（成熟）和异常（不成熟，immature）单核细胞[5]。各系列是否有发育异常，判断标准与MDS的判断标准相同[6]。

3．骨髓活检组织切片病理细胞学分析和网状纤维（嗜银）染色，必要时用CD34、CD68、CD和CD16等抗体加做骨髓切片免疫组织化学染色[3,4]。

4．骨髓和外周血免疫表型分析，特别是外周血单核细胞亚群分析[7]（表1）

5．染色体核型分析。当常规染色体核型分析没有获得20个中期分裂象时，应采用包括5q31、cep7、7q31、20q、cep8、cepY和TP53探针加做荧光原位杂交（FISH）检测。采用间期FISH，TET2（位于4q24）、NF1（位于17q11）和ETV6（位于12p13）等基因隐匿性缺失检出率2%～10%[3,4]（表2）。

6．分子学检测。BCR-ABL融合基因，伴嗜酸粒细胞增多患者还应检测PDGFRA、PDGFRB、FGF1重排或PCM1-JAK2融合基因[8]。CMML的常见基因突变见表3，基因突变检查应包括：AXSL1、NRAS、RUNX1和SETBP1，以及已有靶向小分子药物的IDH1/2、FLT3、TP53等[9]。

7．肝脏、脾脏超声或CT检查。

1.CMML最低诊断标准：诊断经典CMML需要满足所有的必备条件（A），并且满足形态发育异常（B）或者至少1条辅助标准（C）。

2．寡单核细胞（oligomonocytic）CMML（O-CMML）：O-CMML是新近确定的一个CMML特殊亚型，其最低诊断标准：外周血单核细胞绝对值为（0.5～0.9）×/L，其他诊断条件同典型CMML最低诊断标准[4]

3．可能发展为CMML的前驱疾病（Potentialpre-phasesofCMML）：CMML诊断的确立需排除可能发展为CMML的前驱疾病，包括意义未明的特发性单核细胞增多症（IMUS）和意义未定的克隆性单核细胞增多症（CMUS）[4]（表5）。

分型诊断标准

（1）FAB协作组分型标准[2]：

WBC13×/L为发育异常型CMML（MD-CMML）

WBC≥13×/L为增殖型CMML（MP-CMML）

（2）WHO（）分型标准[2]：依据外周血和骨髓原始细胞比例进一步分为以下3型：

①原始细胞外周血中2%和（或）骨髓中5%者，诊断为CMML-0；

②原始细胞外周血中2%～4%和（或）骨髓中5%～9%者，诊断为CMML-1；

③原始细胞外周血中5%～19%，骨髓中10%～19%，和（或）有Auer小体，诊断为CMML-2。

鉴别诊断：

（1）反应性单核细胞增多症：亚急性细菌性心内膜炎、结核病、疟疾感染、EB病毒感染、梅毒、伤寒、锥虫病、药物毒性反应、皮质类固醇治疗、GM-CSF治疗、副肿瘤（T细胞淋巴瘤、霍奇金病、实体瘤）、慢性和急性自身免疫性疾病、结节病和慢性肝炎合并肝硬化时，可以出现反应性单核细胞增多症，应仔细询问病史，必要时进行相关实验室检查以除外这些可导致反应性单核细胞增多的可能原因和疾病。

（2）伴单核细胞增多的克隆性血液系统疾病：如MDS伴单核细胞增多、单核细胞AML、MPN伴单核细胞增多、GATA2缺陷伴单核细胞增多、幼年型粒单细胞白血病（JMML）和组织细胞增多症等。

二、预后判断标准：

患者在确诊和分型诊断后应进行预后危度分组

?无基因突变结果，建议采用M.D.安德森预后积分（MDAPS）[10]和（或）CMML特异性预后积分系统（CPSS）[11]

?有基因突变结果，建议采用CMML临床/分子预后积分系统（CPSS-mol）[12]和（或）梅奥分子模型（MMM）[13]

1．MDAPS：

?HGBg/L

?淋巴细胞绝对计数2.5×/L

?外周血不成熟髓系细胞（IMCS）0%

?骨髓原始细胞比例≥10%

各赋1分。分为：低危（0～1分）、中危1（2分）、中危2（3分）和高危（4分）。2．CPSS：

分为4组：低危（0分）、中危1（1分）、中危2（2～3分）和高危（4～5分）。

3．CPSS-mol：根据染色体核型异常及是否有ASXL1、NRAS、RUNX1和SETBP1突变的赋分（表7）的累计积分，将遗传学预后分为低危（0分）、中危1（1分）、中危2（2分）和高危（≥3分）等4个危度组。

CPSS-mol包括细胞遗传学预后分组、骨髓原始细胞（5%0分，≥5%1分）、白细胞计数（13×/L0分，≥13×/L1分）和红细胞输注依赖（否0分，是1分）等4个预后参数，依累计积分，将患者分为低危（0分）、中危1（1分）、中危2（2～3分）和高危（≥4分）4个预后危度分组。

三、治疗：

根据患者的年龄、一般状况、合并疾病、脆弱性、疾病危度分组（较低危组，包括各种预后危度分组中的低危和中危1组；较高危组，包括各种预后危度分组中的中危2和高危组），以及现今可供选择治疗方案的近期和远期疗效和不良反应等多方面因素，综合制定患者的治疗策略[14]。

1．支持治疗：大部分CMML患者为老年人，常合并有其他疾病，一些强烈治疗方案常因严重治疗不良反应或患者一般状况差而不能进行，因此，大部分患者需加强支持治疗以改善症状及减少合并症。

贫血患者，根据贫血症状，定期输注浓缩红细胞，或EPO治疗（特别对于血清EPOmIU/ml者，EPO用量以每周～单位）。PLT10×/L，进行预防性血小板输注。存在反复感染的中性粒细胞缺乏，可预防性应用抗生素。G-CSF或GM-CSF，有可能引起单核细胞增多，不予推荐使用。没有症状和不良预后因素的CMML-0或CMML-1患者，推荐加强心理支持的前提下采取定期监测血常规、症状和体征，观察和等待的治疗策略。

2．细胞毒药物：白细胞13×/L且没有严重血细胞减少和原始细胞比例增高的患者可采用羟基脲进行降细胞治疗。羟基脲20～60mg·kg-1·d-1，口服，依据血常规调整剂量。3．去甲基化药物：有严重血细胞减少且原始细胞5%的患者，如不适合选择造血干细胞移植（HSCT），可选择阿扎胞苷或地西他滨治疗。

?阿扎胞苷75mg·m-2·d-1，第1～7天，皮下注射，每28d重复1次，6个疗程后评价疗效。

?地西他滨20mg·m-2·d-1，第1～5天，静脉滴注，每28d重复1次，4个疗程后评价疗效。不良反应主要表现为中性粒细胞减少、血小板减少和感染。

4．异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：allo-HSCT是目前有可能治愈CMML的唯一方法，但是目前的研究结果均是来源于回顾性研究，尚缺乏前瞻随机对照研究分析allo-HSCT对患者的获益情况[3,15]。

在评估患者一般状况、合并疾病和脆弱性后，

选择allo-HSCT（没有HLA全相合供者时考虑包括单倍体相合在内的替代供者[16]）：

没有合并症或合并症指数低且一般状况良好，没有allo-HSCT禁忌证

推荐选择allo-HSCT：

较高危组患者

较低危组患者中遗传学预后分组为较高危组、骨髓原始细胞15%或增长50%以上、有致命性血细胞减少（ANC0.3×/L，PLT30×/L，每月输注红细胞≥4U且持续6个月以上

有ASXL1、NRAS、RUNX1和SETBP1基因突变

原始细胞比例≥10%的患者，allo-HSCT前应考虑是否需要采用去甲基化药物进行桥接治疗，但不应延误allo-HSCT的进行[6]。

四、疗效判断标准：国际上尚无CMML共识疗效标准，可以参考成人MDS/MPN疗效标准[17]和MDS国际工作组（InternationalWorkingGroup,IWG）标准（6）[6]（更适合于MD-CMML）。

参考文献[1]肖志坚.骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤的诊断和治疗[J].中国实用内科杂志,,38(2):93-97.DOI:10./j.nk102.[2]OraziA,BennettJM,GermingU,etal.Chronicmyelomonocyticleukaemia.In:SwerdlowSH,ed.WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues[M].4thed,Lyon,France:IARC,:82-86.[3]ItzyksonR,FenauxP,BowenD,etal.DiagnosisandTreatmentofChronicMyelomonocyticLeukemiasinAdults:Re