BCRABL1突变检测对慢性粒细胞白血

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疾病简介

慢性粒细胞白血病（CML）是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，多发于成人，以中年最多见，中位诊断年龄为55岁。90%以上的病例携带异常的费城（Ph）染色体，产生了BCR-ABL1融合基因。CML在世界范围内的年发病率为1-2/，在我国年发病率为0.36/。

该病病程发展缓慢，起病隐袭。病人就诊时常见症状为乏力，体重减轻，发热，脾肿大和贫血。自然病程可分为慢性期（CP），加速期（AP）和急变期（BC）三个主要阶段，多因急性病变死亡。

致病机理

在CML病人中，常见的细胞遗传学特征为9号染色体和22号染色体长臂易位，其导致致癌基因ABL与管家基因BCR形成融合基因BCR-ABL1。融合基因经转录、翻译形成BCR-ABL1蛋白。相比于正常ABL1蛋白，该融合蛋白的酪氨酸激酶活性被组成性激活，其可通过与多个下游信号分子相互作用介导CML疾病的发生及发展，导致细胞粘附性改变，有丝分裂信号通路激活以及对调亡的抑制作用，引发造血干细胞转化。BCR-ABL1介导的信号通路还与DNA修复缺陷相关，导致染色体变化和突变增加，这可能是CML晚期的致病因素之一（图1）。

图1CML中BCR-ABL信号通路

治疗方式

传统治疗：CML传统的治疗方法为化疗，α-干扰素，脾脏放疗。这些方法疗效差，副作用大，并且不能从根本上消除致病的BCR-ABL基因，无法获得遗传学或分子生物学缓解。异基因造血干细胞移植是目前唯一有望治愈CML的方法，但是由于受到年龄，疾病阶段与合适供体等因素影响，且移植并发症发生率高，因而只有小部分患者可进行移植。

靶向治疗：BCR-ABL1融合基因存在于所有ph+CML患者中，可作为独特的诊断生物学标志以及药物治疗靶标。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可阻碍ATP与ABL1酪氨酸激酶的口袋结合，抑制磷酸化，导致癌细胞死亡。与传统的治疗方案相比，靶向药物TKIs直接针对表达融合蛋白的恶性细胞，对正常细胞不具杀伤作用，因而特异性强，副作用少。

在接受TKI（伊马替尼）治疗过程中，病人常常会发生耐药。研究表明，BCR-ABL1融合基因的突变（多为激酶区突变）会对TKI药物的敏感性产生影响，与CML病人的治疗选择及预后相关（表1）。随着伊马替尼，二代及三代TKI的批准及上市，BCR-ABL基因激酶区突变得到了广泛重视。根据融合基因突变检测结果合理选择TKI已成为CML规范化诊疗中的重要一环。

表1FDA批准的TKI类药物

TKIs

CML适应症

推荐剂量

适用突变

一代

伊马替尼

新发成人慢性期Ph+CML患者；对干扰素治疗产生耐受的患者（所有阶段）；新发儿童慢性期Ph+CML患者或HCT治疗复发患者或对干扰素治疗产生耐受的患者

CML-CP:mg/天

CML-AP/BP:mg/天

对激酶区突变敏感性下降

二代

达沙替尼

新发成人慢性期Ph+CML患者；对前期治疗（包括伊马替尼）产生抗性或耐药性的成人CML患者（所有阶段）

CML-CP:mg/天

CML-AP/BP:mg/天

除TI以外，所有对伊马替尼抗性的BCR-ABL1突变

尼罗替尼

新发成人慢性期Ph+CML患者；对前期治疗（包括伊马替尼）产生抗性或耐药性的成人CML-CP/AP患者

mg两次/天

除TI以外，所有对伊马替尼抗性的BCR-ABL1突变

博舒替尼

对前期TKI治疗产生耐药性或对其他治疗产生抗性的CML患者（所有阶段）

mg/天

除TI以外，对两种及以上TKIs产生抗性的BCR-ABL1激酶区突变

三代

帕纳替尼

对前期TKI治疗产生耐药或不耐受的成人CML患者（所有阶段）

45mg/天

所有BCR-ABL1激酶区突变（包括TI）

如何选择二、三代TKIs进行二线治疗

由于这些药物对不同突变的效果有差异，我们需要根据病人的突变情况来选择适用的药物（表2）。

表2不同融合基因突变适用的治疗方案

突变位点

推荐治疗方案

TI

HSCT，帕纳替尼

LR/V,GH,VL,TA,FL/V/I/C

推荐使用尼罗替尼

YH,EK/V,FV/C/I

推荐使用达沙替尼

激酶区突变位点

高剂量伊马替尼，达沙替尼，尼罗替尼

此外，还需考虑药物毒副作用。先前存在的并发症是在选择接下来药物治疗时的重要考虑因素。选择药物还要平衡其副作用与疾病进展的利弊。

在我国，使用TKI治疗的CML患者持续增多，治疗后出现耐药或基因突变的患者也随之增加，临床医师应该适时评估疗效，及时进行突变检测分析，并根据检测结果调整治疗策略，使患者得到最佳疗效。

数据产品为朔医学大数据iCMDBTM(个性化临床医学基因数据分析系统)针对BCR-ABL1阳性慢性粒细胞白血病的临床研究结果，参考NCCN指南，将来源于权威公共数据库和已发表的文献数据，按照iCMDBTM的统一标准进行整合，建立融合基因BCR-ABL1突变和TKI药物的关联数据体系。收录融合基因BCR-ABL1常见和罕见突变共个。基于这一数据体系，iCMDB可根据病人的突变检测结果，推荐最适合的药物和相应的治疗方案，实现了CML的个性化治疗。

参考文献：

An,X.,Tiwari,A.K.,Sun,Y.,Ding,P.R.,Ashby,C.R.,Chen,Z.S.()BCR-ABLtyrosinekinaseinhibitorsinthetreatmentofPhiladelphiachromosomepositivechronicmyeloidleukemia:areview.Leukemiaresearch,34(10),1-.

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Calabretta,B.,Perrotti,D.()ThebiologyofCMLblastcrisis.Blood,(11),-.

Sawyers,C.L.()3SignaltransductionpathwaysinvolvedinBCR-ABLtransformation.Baillièresclinicalhaematology,10(2),-.

杨崇礼,张晓波.()全国白血病发病情况调查.中国医学科学院学报,1,12-17.