记一例急性白血病患者合并侵袭性真菌病的诊

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急性白血病患者，因大量白血病细胞异常增殖导致正常造血受抑，加之多次化疗导致免疫功能低下，以及在整个治疗过程中应用多种广谱抗生素，致使侵袭性真菌感染的发生率日益增高，这给白血病的治疗带来了很大的挑战。最近，浙江大医院血液科骨髓移植中心就碰到了这样一个病例。

患者D女士，41岁，年9月，刚刚生完二胎5个月，哺乳期的她就被确诊为急性髓系白血病(AML-M5)。这对一个家庭而言，真是悲喜两重天。常言道是“女本柔弱，为母则刚”，D某在家人的支持下重整旗鼓，从产妇模式切换为病人模式，开始接受化疗。她说，为了看到孩子健康成长，她要坚强的活下去。初始治疗并不顺利，医院经过两个疗程的HIA方案化疗，骨髓才达到完全缓解。付出的代价是持续高烧，严重的肺部感染和皮肤软组织感染，面对这样的状况，医生和家属感到束手无策。

为了得到更好的诊治，D女士来到了浙医一院血液科院骨髓移植中心，主管医生郑伟燕主任给她安排全面的检查评估病情，并拟定下一步治疗方案。但是患者反复发热不能控制伴左上腹疼痛，并且双手臂长出了大小不等多个结节，其中一个有1.5×1.5cm大小。CT报告示脾脏两枚类圆形低密度影，较大者直径约2.9cm，考虑感染，也可能是白血病髓外浸润。另外两侧肾脏也有多发病灶。真的可以用“千疮百孔”来形容她的身体了。

图一、脾脏病灶

图二、脾脏病灶

图三、双肾病灶

图四、双肾病灶

为了明确诊断，患者被安排进行了B超引导下右前臂肿块穿刺活检+抽液，病理活检提示幼稚造血细胞浸润，结合病史及免疫组化考虑急性髓细胞白血病浸润。穿刺液培养提示热带念珠菌。那么问题就来了，皮肤软组织考虑热带念珠菌感染伴白血病髓外浸润，那么脾脏和肾脏病灶呢，是单纯感染？或髓外浸润？还是同时存在呢？脾脏、肾脏为内脏器官，病原学标本或病理活检组织不像皮肤那么容易得到，为了取得标本而挨这么一刀，似乎有点得不偿失，况且有出现感染扩散病情恶化的风险。好在此时血培养结果也出来了，同样为热带念珠菌生长。这样，热带念珠菌败血症、侵袭性真菌病的帽子就戴上了。

侵袭性真菌病（IFD）是什么？

侵袭性真菌病（IFD）系指真菌侵入人体，在深部组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。导致临床侵袭性真菌病感染的危险因素众多，常见因素包括：1、疾病因素（基础疾病如骨髓增生异常综合征/急性白血病、疾病初发、复发或未缓解）；2、治疗相关因素：接受异基因造血干细胞移植、接受化疗出现中性粒细胞缺乏、重度粒细胞缺乏和长时间粒细胞缺乏、应用免疫抑制剂或移植后出现移植物抗宿主病等；3、患者合并症：如糖尿病、呼吸系统基础疾病、既往真菌感染病史；4、环境因素：建筑工地扬尘、家里旧衣物整理、空调通风口灰尘打扫、水培植物及盆栽。

到底什么是真菌呢？

真菌包括蕈类、霉菌和酵母菌。我们吃的菌菇类食物、发面包馒头用的酵母菌都属于可食用真菌。平时常听到的脚气、汗斑就是长在体表的真菌。真正致病的真菌，包括如下几类：念珠菌属--包括白色念珠菌、热带念珠菌、平滑/近平滑念珠菌、克柔念珠菌等，曲霉菌--包括烟曲霉菌、黄曲霉，以及隐球菌，毛霉菌，毛孢子菌等。其实真菌在我们的生活环境中无所不在。植物、动物、土壤中都有大量的真菌、霉菌。尤其是湿热的南方，江南梅雨季节，墙体、木板、衣服都会发霉，空气当中都弥漫着一股霉味。旧房改造，建筑工地弥漫的灰尘中还有很多霉菌。当我们抵抗力正常的时候，这些真菌、霉菌，就会被鼻腔、气管、支气管的纤毛、分泌物所阻挡、吸附，然后变成鼻涕、浓痰排除体外。但是白血病病人白细胞低下、抵抗力下降的时候，这些病原体就会长驱直入，进入人的第一门户“肺部”，并在那里生根发芽，变成肺炎。甚至进一步穿透血管，随着血流循环，在全身播散。由于白血病病人的机体没有还击之力，这些真菌、霉菌就会无往而不胜，最终变成致命性的侵袭性真菌病（IFD）。

为什么侵袭性真菌病比细菌感染要严重？

侵袭性真菌病比细菌感染要严重的多，死亡率也高很多。原因有三：1，我们发明了很多杀细菌的抗生素，除了全耐药的超级细菌之外，大部分细菌都能被抗生素杀灭。但是针对真菌的药物很少，副作用明显，对真菌清除的效果也没有那么好。2，真菌因为有芽孢等自我保护措施，所以非常顽强，不容易被杀灭，往往需要长疗程使用抗真菌药，有的患者甚至需要用1年以上。3，部分真菌有噬血管性，能穿透血管，导致大出血（如肺大咯血），也能形成菌丝缠绕血管，造成局部梗死，组织坏死。这样抗真菌药物无法到达局部，形成有效的血药浓度来杀灭真菌。因此对某些形成真菌脓腔或者霉菌球的病灶，需要手术切除。

IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之一，于是郑伟燕主任在之前经验性应用卡泊芬净抗真菌治疗后，根据药敏试验，更换为抗真菌的王牌两性霉素脂质体治疗。令人欢欣鼓舞的是经过治疗，患者体温正常，腹痛好转，皮下肿块逐渐缩小。这个时候白血病细胞并没有闲着，它们受到此前一系列的化疗打击后元气大伤，此时正在养精蓄锐、伺机反扑呢！所以防止白血病复发这根弦一刻也不能松。在IFD得到一定控制后，巩固化疗和抗真菌治疗双管齐下是必须的。2个月后患者前臂肿块逐渐消失，安全度过化疗后骨髓抑制期，好转出院了。

感染和肿瘤是D女士面临的双重压力，相互掣肘，增加了治疗难度。我们期望先控制患者的严重感染，降低化疗风险，而后再进行巩固化疗。她遵从医嘱，坚持抗真菌治疗前后长达4个月。然而，事情总非尽如人意。年2月中旬患者再次出现左侧腹痛，来我院就诊。好消息是：评估骨髓仍处于完全缓解状态，没有新发的皮下肿块，腹部CT示肾脏病灶较前好转。坏消息是脾脏病灶却较前增大。

图五、脾脏增大的病灶

图六、脾脏增大的病灶

图七、好转的肾脏

那么，这时患者的脾脏、肾脏是侵袭性真菌病呢？还是原发病髓外浸润？患者距离末次化疗已近2月，虽骨髓仍为缓解状态，但不排除骨髓随时复发可能。若是深部真菌感染未控制，贸然化疗，患者有可能因感染失控而危及生命。若单纯行脾脏切除，那肾脏病灶怎么处理呢？为此，在黄河主任主持下，科室进行了激烈而深刻的讨论，认为患者急性髓系白血病、侵袭性真菌病诊断明确，目前化疗风险大，首先得把感染控制住，结合目前脾脏影像学，可考虑请肝胆外科会诊，若有手术指征，还是建议脾脏手术，若不能手术，是否可考虑局部引流，积极寻找感染证据?考虑到患者涉及多学科，郑伟燕主任想到了多学科协助诊治——疑难病会诊中心（MDT）。在医务部的协调下，-3-6，邀请各相关科室进行了多学科会诊。放射科阮凌祥主任火眼金睛，发现脾脏病灶已经破溃到腹腔，好在没有播散，而是与胰腺尾部、胃壁、腹壁黏连形成局限性脓肿，有明确手术指征。阮主任仔细对比前后3次腹部CT影像，指出原先肾脏也有局限性穿孔的病灶，在内科积极抗真菌治疗下，患者目前肾脏病灶好转缩小、脓腔已经闭合，无需手术处理。感染科何剑琴主任肯定了主管医生此前两性霉素B抗真菌治疗达30天之久的治疗策略，直到肾功能没法耐受了才停药，她指出抗真菌王牌两性霉素B在肾脏的血药浓度较高，因此肾脏的病灶好转快，但也容易影响肾功能。肝胆胰外科严盛教授团队勇挑重担，为患者进行脾切除+胰尾切除+膈肌切除修补+脓肿引流术，术中探查脾周广泛致密粘连，脾脏及周围脓肿形成，内有大量黄白色脓性物质，脓肿严重侵蚀膈肌、胰尾，病理示（脾脏）肉芽肿性炎伴坏死。手术过程非常顺利，患者术后恢复良好。

图八、患者切除的脾脏

图九、手术留下的腹壁切口

手术后，患者继续予以抗真菌治疗，目前患者左侧腹痛消失，一般情况改善，期待她能尽早把感染控制，并顺利完成白血病的巩固维持治疗。

通讯员：郑伟燕陆风雁

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