我院陈国强团队发现慢性粒细胞白血病的潜在

p53信号的适当调节对于造血干细胞(HSC)和白血病干细胞(LSC)的维持至关重要。调节p53活性的造血细胞特异性机制在很大程度上仍然未知。

年8月6日，上海交通大学医学院余韵及中科院院士、医院癌基因及相关基因国家重点实验室主任陈国强教授共同通讯在Blood（IF=22.11）在线发表题为“ANP32B-mediatedrepressionofp53contributestomaintenanceofnormalandCMLstemcells”的研究论文，该研究证明了造血细胞中酸性富含亮氨酸的核磷蛋白32B(ANP32B)的条件性缺失会损害HSC的再增殖能力和损伤后再生。

从机制上讲，ANP32B与造血细胞中p53形成抑制性复合物，从而抑制p53的转录活性，并且p53缺失挽救了Anp32b缺陷型HSC中的功能缺陷。ANP32B在慢性粒细胞白血病(CML)患者的白血病细胞中高度表达。Anp32b缺失增强p53转录活性以损害小鼠CML模型中的LSCs功能，并与酪氨酸激酶抑制剂在抑制CML传播方面表现出协同治疗作用。总之，该研究的发现提供了一种通过抑制ANP32B来增强LSC中p53活性的新策略，并将ANP32B确定为治疗CML的潜在治疗靶点。

造血干细胞(HSC)在其一生中维持多种血液细胞的产生，而白血病干细胞(LSC)负责白血病的发生和传播，并与治疗失败和恶性肿瘤的复发密切相关。慢性粒细胞白血病(CML)是由BCR-ABL1癌基因导致HSC恶性转化的结果，BCR-ABL1癌基因由t(9;22)染色体易位产生。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在诱导CML患者缓解方面非常有效，但它们未能靶向CML的LSC，并且在停止TKI治疗后通常会出现复发。已经在HSC和LSC环境中研究了几种自我更新调节剂。

肿瘤抑制因子p53是细胞应激反应过程中众所周知的转录调节因子，是HSC行为的关键调节因子，通过靶向Gfi-1和Necdin对维持HSC静止至关重要，并作为增强LSC凋亡的介质。p53和c-MYC的双重靶向也被证明可以选择性地消除CML患者的LSC。尽管p53在HSC和LSC维持中的作用得到广泛认可，但对调节p53活性的造血特异性机制的理解仍然有限。

ANP32B是酸性富含亮氨酸的核磷蛋白32kDa(ANP32)蛋白质家族的成员，其特征在于N端富含亮氨酸的重复(LRR)域和C端低复杂性酸性区域(LCAR)。纯C57BL/6背景中的组成型Anp32b敲除是围产期致死的。从机制上讲，ANP32B作为组蛋白伴侣与转录因子结合，并调节其活性。它也是特定mRNA的核质转运所必需的。ANP32B是Caspase-3的直接底物，是乳腺癌细胞增殖的主要执行者。然而，ANP32B在正常造血和白血病发生中的表达和功能仍然未知。

该研究使用造血特异性Anp32b基因敲除小鼠研究ANP32B对正常和CML干细胞功能的贡献，并证明ANP32B通过抑制p53活性在控制正常和CML干细胞维持中发挥关键作用。

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-renji-

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