文献速递AML1ETO白血病干细胞的自

杂志：blood

IF：22.

发表日期：.02.17

研究要点

1.使用多组学方法，揭示了AML1-ETO驱动的AML基因间调控元件对PLCG1信号传导的失调。

2.AML1-ETO对PLCG1的特异性功能依赖性对于LSC自我更新至关重要，可促进靶向治疗。

研究背景

急性髓系白血病(AML)中的染色体易位可产生具有异常表观遗传和转录功能的致癌融合，而迄今为止尚未实现白血病融合蛋白的直接靶向治疗。

尽管AML1-ETO/t(8；21)阳性的AML患者中可诱导较高的缓解率，但仅45-70%的患者可获得长期无病生存，这些患者的骨髓中存在与正常造血干细胞(HSC)具有相同免疫表型特征的持续性白血病干细胞(LSC)池，因而疾病维持克隆无法被化疗完全清除。

LSC的一个功能特征是无限的自我更新能力，目前已有一些确定与维持干细胞自我更新和分化之间平衡相关的基因和信号通路。因此，靶向癌基因诱导的LSCs自我更新能力最终可以消除恶性克隆，防止复发。

研究结果

为了确定与LSC自我更新相关的致癌细胞功能，该研究进行了全局蛋白质组分析，最终发现磷脂酶C（PLC）和钙信号在AML1-ETOLSC中富集（图1），并将PLCG1确定为AML1-ETO融合蛋白的特异性靶标。AML1-ETO融合蛋白在AML1-ETO与基因间调节DNA元件结合后被诱导。小鼠和人AML中PLCG1的基因失活抑制了AML1-ETO依赖性自我更新程序、白血病增殖和体内白血病维持（图2）。相反，PLCG1对于正常的造血干细胞和祖细胞功能则是可有可无的。

图1：磷脂酶C和Ca++信号在AML1-ETO转化的LSC中富集

图2：AML1-ETO转化的造血干细胞依赖于PLCG1

这些发现延伸到AML1-ETOAML细胞中Ca++信号传导的药理学扰动并得到证实（图3），表明PLCG1通路是AML1-ETO阳性白血病干细胞的重要治疗靶点。

图3：Ca++信号传导的药理学抑制在体外和体内抑制AML1-ETOLSC功能

小结

本研究确定了一个直接调节AML1-ETO阳性LSC维持治疗的治疗靶点。

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