慢性粒细胞白血病的分子靶向治疗

近年来,随着分子生物学、免疫学及细胞遗传学等学科的飞速发展,人们对慢性粒细胞白血病(CML)的发病机制有了更深入的了解,并在此基础上探索了许多新的分子靶向治疗方法。

伊马替尼(Imatinibmesylate,STI)

伊马替尼是作用于bcr/abl酪氨酸激酶的抑制剂(TKI),为人类第一个人工合成的具有分子靶向肿瘤生成机制的抗癌新药。年12月,FDA批准格列卫(甲磺酸伊马替尼)用于新诊断费城染色体阳性CML的一线治疗,为治疗CML开创了基因或分子药物靶向治疗的新纪元。其作用机制:bcr/abl是一种癌基因融合蛋白,具有酪氨酸激酶活性,在CML发病机制中起主要作用。伊马替尼为bcr/abl信号传递系统抑制剂,能竞争性抑制ATP或底物与酪氨酸激酶催化中心结合,阻止酪氨酸激酶活化从而发挥靶向治疗作用。伊马替尼还具有选择性抑制Pbcr/abl和Pbcr/abl的作用。而对正常造血几乎无抑制作用。Ⅲ期临床试验结果表明,新确诊的CML慢性期患者采用伊马替尼作为第一线治疗药物在血液学和细胞遗传学疗效、治疗耐受性、向加速期及急变期转化的可能性等方面均好于干扰素加小剂量阿糖胞苷,随访至42个月,其完全血液学缓解率(CHR)为98%,细胞遗传学缓解率(MCR)为91%,完全细胞遗传学缓解率(CCR)为84%,无进展生存率(PFS)为94%。伊马替尼在CML慢性期推荐用量mg/d,加速期和急变期为～mg/d。一般用药1～2周后白细胞下降,然后血小板下降,多数患者3个月可达到CHR。

好雨知时节

当春乃发生

伊马替尼对大部分CML慢性期患者表现出显著血液学和细胞遗传学反应,但对急性期患者亦表现出一定数量的“原发”或“获得性”耐药。持续服用伊马替尼,CML慢性期患者的复发率约为15%,急变期复发率几乎为%。伊马替尼的耐药性是指慢性期患者对伊马替尼缺乏完全的血液学反应,或加速期、急变期患者无法恢复到慢性期阶段。根据发生时间可分为原发性耐药(对最初的治疗毫无反应)和继发性耐药(在获得客观反应后出现疗效降低)。伊马替尼耐药可能与bcr/abl区附近造血干细胞的转化与基因组的不稳定性有关,主要原因是bcr/abl癌蛋白的abl激酶区点突变。克服耐药的策略研究源于对伊马替尼合成物abl区分子结构的认识,导致新型abl酪氨酸激酶抑制剂的相继问世。

尼罗替尼(Nilotinib)和达沙替尼(Dasatinib)

尼罗替尼及达沙替尼均为第二代酪氨酸激酶抑制剂。尼罗替尼是选择性abl激酶抑制剂,属STI的衍生物,与STI相同,以无活化构型结合到abl激酶,其活性强于STI30～倍,在连接ATP和激酶abl活性环时更加有效;其对大多耐STI的突变有效但不能抑制Src家族激酶和TI突变。已证明尼罗替尼在耐STI的CML患者中具有重要的临床活性;患者能耐受每日mg剂量却极少发生肝脏和皮肤病变;其对CMLⅢ期患者均有效,HR为50%～80%,CCR为20%～50%。达沙替尼是一个Abl与Src家族双向激酶抑制剂,在结构上与STI无关,以活化的构型结合到Abl,对Abl/Src激酶有高度选择性,Src参与了bcr/abl介导的致病机制。达沙替尼对bcr/abl融合基因阳性细胞株的抑制作用比STI强～倍,降低bcr/abl磷酸化活性的作用比STI强0倍。达沙替尼能克服除TI外的18种突变,可与活化或无活化状态的ATP结合位点结合,不仅能抑制细胞增殖,还能诱导细胞凋亡。目前,达沙替尼已被美国FDA批准用于治疗伊马替尼耐药或不能耐受的CML患者,批准用量为70mg,2次/d。因其毒性相关停药率较高,故现一般推荐达沙替尼用量为mg/d。

新的靶向治疗药物

第二代bcr/abl激酶抑制剂继发性耐药最常见的原因是bcr/abl激酶结构域突变的不断演变选择。第三代abl抑制剂需具备克服这些耐药突变的能力。第三代bcr/abl激酶抑制剂是Aurora激酶抑制剂,与第二代酪氨酸激酶抑制剂最大不同是具有ABLTI突变特异结合能力,能克服TI突变导致的耐药,主要用于治疗伊马替尼及对第二代bcr/abl酪氨酸激酶抑制剂耐药的bcr/abl/TI突变者。同时,bcr/abl蛋白是导致CML发生的中心环节,针对bcr/abl蛋白的抑制剂及针对bcr/ablmRNA转录的核酶、脱氧核酶、核糖核酸干扰(RNAi)正在研究。另外,抗血管生成药、bcr/abl和血管内皮生长因子(VEGF)双反义寡核苷酸正在试验。

来源：山东医药