典型病例MDSC能否作为结直肠癌治疗

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MDSC能否作为结直肠癌治疗的新“风向标”

引言：

结直肠癌是发生在结直肠的恶性肿瘤，发病率居世界第三，死亡率居世界第二。本例患者为晚期结直肠癌伴多发肝转移，cT4bNxM1IVA期，经转化治疗、姑息手术、一线化疗后疗效评估为部分缓解（PR）。如何能够由点及面，探索出化疗和手术等干预手段与髓源抑制性细胞变化的相关性呢？

今天，我们将为大家分享一例通过免疫监测来评估复发性结直肠癌伴肝转移治疗疗效的病例。

患者基本情况

男，62岁，患者曾于外院确诊直肠腺癌（KRAS野生型），后至我院进一步诊断为直肠占位，累及直肠周围筋膜及左侧精囊腺；肝脏多发转移，cT4bNxM1,IVA期。-11-4患者至我科行4程转化治疗，并于-3-25行姑息治疗术。后因疾病进展，予8周期一线化疗，4周期疗效评估为部分缓解（PR）。-9-16患者因腹部偶有隐痛且持续数分钟再次入院。

本次入院检查

T：36.6℃；P：80次/分；R：20次/分；BP：/80mmHg；

腹部平坦，左下腹部见结肠造口，腹部稍有压痛，无腹部反跳痛，无双下肢浮肿，其余查体无异常。

辅助检查

1.影像学检查：

上下腹增强CT（-9-17）：“腹会阴直肠切除术后”改变，左下腹造瘘中，盆底左侧结节、累及精囊腺（图1），较前（-7-14）相仿（大小约15*14mm），肝脏多发转移瘤，较前（-7-14）相仿（图2）。

图1.一线治疗8周期后评估患者PR

图2.靶向联合FOLFOX方案一线治疗4周期后评估患者PR

2.实验室检查

患者姑息治疗术后，常规进行病理组织检查、免疫组化和基因检测等项目。

值得注意的是，在患者经转化治疗、姑息手术及一线化疗期间（-12-14至-9-16），我们对该患者进行外周血髓源抑制性细胞（MDSC）及其他肿瘤免疫相关标志物的监测（图3）。

具体的免疫监控方案为：

（1）外周血髓源抑制性细胞（MDSCs），包括：

CD14/HLA-DR/CD45（Mo-MDSC）

CD11b/CD15/CD14/CD45（PMN-MDSC）

CD15/HLA-DR/CD45（eMDSC）

总髓源抑制细胞（TotalMDSC）

（2）淋巴细胞亚群计数，包括：NK细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞、Th淋巴细胞、Ts淋巴细胞等。

（3）细胞十二因子，包括：IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12P70、IL-17A、TNF-α、IFN-α、IFN-γ等。

首诊、术后、每周期化疗后。

采集血样后送检，其中外周血髓源抑制性细胞采用流式细胞术检测，配色方案如下：

图3.患者既往外周血髓源抑制性细胞及其他实验室检查结果。A：外周血髓源抑制性细胞及肿瘤标记物、细胞十二因子随疾病进程的改变B：外周血髓源抑制性细胞及淋巴细胞亚群随疾病进程的改变

诊疗经过总结

1.诊断结果：

直肠恶性肿瘤，肝继发恶性肿瘤。

2.治疗经过：

患者行转化化疗4周期后评估疾病缓解，于-3-25于我院行姑息治疗术（直肠切除术+结肠造口术+肠粘连松懈术+肠系膜淋巴结节清扫术）。术后1月评估进展，遂行一线8周期西妥昔单抗靶向联合FOLFOX方案化疗（PR）。本次入院后复查疾病进展，于-10-26行二线3周期贝伐珠单抗联合伊立替康+雷替曲塞化疗。-12-30疾病评估再次进展，于-1-2起行三线呋喹替尼靶向联合替雷利珠单抗免疫治疗，患者目前三线治疗中，继续密切随访。

病例讨论

本例患者诊断明确，为晚期直肠腺癌伴肝内多发转移。我们对其外周中髓源抑制性细胞（MDSCs）的改变表示出极大的兴趣。人类中已鉴定出3种MDSCs表型，包括Mo-MDSCs、PMN-MDSCs以及不成熟的早期eMDSCs[1]。研究显示，多种恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤等非实体瘤[2-7]、非小细胞肺癌和结直肠癌等实体瘤中存在异常高水平的MDSCs[8-18]。本例患者首诊时的MDSCs水平也远高于正常参考值。

经免疫监测，患者的MDSCs水平在转化治疗后显著下调，其趋势与其他肿瘤免疫指标的变化趋势相一致，表明MDSCs具备一定的疗效评估能力。然而，后续患者在接受姑息手术治疗后，即使在PR期间，PMN-MDSCs仍然存在一个峰值。已有研究发现在结直肠癌中单纯手术会升高患者的MDSCs水平[19]，因此，我们猜测本例患者接受姑息手术可能是导致PMN-MDSCs持续升高的原因（图3A）。

另外我们发现，不同于转化治疗期间各类免疫效应淋巴细胞的上调，一线化疗时患者的各类淋巴细胞均表现为下调，这与MDSCs的变化趋势恰恰完全相反（图3B）。一方面可能此时患者已开始走向免疫耗竭的状态；另一方面，MDSCs很可能直接抑制各类免疫效应淋巴细胞，因此，未来靶向MDSCs治疗或许可进一步改善肿瘤治疗的疗效。

病例提供：

周聪，成小姣，何丽娜，张柏文，徐迎春，涂水平

上海交通大医院肿瘤科

参考文献：

[1]BRONTEV,BRANDAUS,CHENSH,etal.Re