Lancet慢性粒细胞白血病一

在不到10年的时间里，慢性粒细胞白血病已经从不治之症转变为仅通过终身口服药就可治疗的疾病，而且能达到正常寿命。通过深入理解分子发病机制和发展靶向、具有选择性药物的决心使得这种改变成为可能。本次研讨会总结了慢性粒细胞白血病的特征、病理生理学、诊断、监测技术、治疗选择、不良反应和预后，并讨论了治愈的可能性，比如无药物治疗时的稳定不可察觉或低危疾病。慢性粒细胞白血病在白血病形成机制方面持续指导着我们，而且为其它恶性肿瘤治疗的类似发展带来了希望，而且由于它的快速发展使得这些研究从实验室转变到临床。

每年，每人中就有1名慢性粒细胞白血病患者，而且男性稍占多数，这种疾病占西半球白血病新病例的15%。在酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向疗法出现之前，中位生存期是5-7年。TKIs能深入改善预后，因此应用广泛：目前预测表明，它在美国的流行率将从年的病例增长至年的，再到年的平稳期。

慢性粒细胞白血病是一种克隆造血干细胞疾病，其特征为染色体9（hc9）和染色体22（ch22）的长臂易位。在美国费城首次观察到ch22的异常——因此通用术语费城（Ph）染色体——但是，直到年才辨认出ch9相互易位。T（9；22）导致了ch9基因的v-ABL致癌基因的人为类似物和ch22的BCR管家基因并列产生融合BCR-ABL1基因。这种融合基因被转录为BCR-ABL1mRNA，翻译成Bcr-Abl1蛋白（图A）。ch22断点非常接近（5kb）促进了融合基因的鉴定，因此产成了术语——断点富集区（BCR）。BCR排序显示有五个外显子（b1–b5），最常见的断点是在b2和b3之间或b3或b4之间（图B）。ch9的ABL1基因的断点分布区域较广，通常会导致第二个ABL1外显子的上游融合，这种融合最初被称为b2a2或b3a2。之后，b1–b5外显子在更广泛基因的外显子12-16中显示，也被称为BCR，而b2a2和b3a2变成了e13a2和e14a2。

ABL1编码非受体酪氨酸激酶，并通过它的SH1区域使基质蛋白磷酸化，影响重要的细胞活动，比如增殖增加，失去基质粘附，抗细胞凋亡。由于失去对融合基因产物的上游控制元素，Bcr-Abl1能够自身磷酸化，而且不受控制的向下游过剩蛋白发送信号，激活这些效应器通路。BCR-ABL1融合基因存在于慢性粒细胞白血病的所有案例中，而且会导致疾病的两个关键事件。第一、这种基因为诊断和监测治疗反应提供了独特的标记物。第二、这种融合酪氨酸激酶对药物靶向敏感。TKIs阻碍了ATP与Abl1酪氨酸激酶的口袋结合，抑制磷酸化，导致细胞死亡。

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