基因突变在慢性淋巴细胞白血病中的临床意义

基因突变在慢性淋巴细胞白血病中的临床意义

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慢性淋巴细胞白血病（CLL）是惰性B细胞恶性肿瘤，其特征在于成熟CD5+/CD19+/CD23+淋巴细胞的积累，具有单克隆免疫球蛋白的弱表面表达。尽管疾病仍然无法治愈，但仍然有着广泛的有效治疗选择方案，氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）联合化疗免疫方案是目前年轻和健康患者的有效的方案，它可以产生良好的长期效果。最近，针对B细胞受体（BCR）信号传导途径的治疗，例如伊布替尼和idelalisib，已显示出高缓解率和良好的耐受性。

CLL发病机制可被视为微环境机制与肿瘤遗传学之间的协同结果。慢性淋巴细胞白血病（CLL）基因组携带约个分子病变。与其他惰性B细胞淋巴增生性疾病不同，它们在几乎所有病例只是一个主要基因中的分子改变的，而CLL具有异质的遗传特征，迄今尚未鉴定出任何统一的病变。在CLL中，几乎没有5％频率的复发的分子突变，而大量生物学和临床上未表征的基因在较低频率下发生突变。

CLL复发的最常见的分子病变是指具有临床重要性的细胞程序的失调，即：（i）细胞凋亡;（ii）DNA损伤反应;（iii）细胞信号传导（图1）。

图1：CLL中有显著突变的基因和路径

CLL中有显著突变的基因和路径。表示复发中受最常见的分子病变影响的细胞程序。框中显示了细胞程序中突变的基因以及基因突变的临床意义。箭头表示遗传病变的预后影响。

细胞凋亡检查点失调（Apoptoticcheckpointderegulation）

13q14缺失是50-60％病例中最常见的CLL遗传病变。13q14上的最小缺失区域含有miR15A和miR16A微RNA。在正常细胞中，miR15A和miR16A抑制多种基因的表达，包括BCL2，细胞周期蛋白CCND1和CCND3，以及细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）。miR15A和miR16A的缺失消除这种抑制作用，有利于肿瘤B细胞的存活和循环。在CLL患者的相当一部分（~25％）中，在没有任何伴随的驱动遗传病变的情况下发生13q14的缺失。仅具有13q14缺失的患者具有良好的临床结果，其进展率1％/年，并且预期存活率仅略低于一般人群

TP53编码是DNA损伤反应途径的中央调节剂，对化学疗法起作用并触发CLL的细胞凋亡。在CLL中TP53可能缺失，突变或两者都有的破坏。突变代表CLL中TP53失活的最常见形式。在诊断时，据报道TP53异常的发生率为4-8％。随着疾病的进展，一线治疗时发病率上升至10-12％，氟达拉滨难治性CLL发病率上升40％，里氏综合征发病率上升50-60％。

CLL中TP53异常的临床重要性与由该遗传病变标记的不良预后密切相关。在新诊断的CLL中，携带TP53异常的患者预后最差，估计的中位总生存期（OS）为3-5年。

如果用化学/化学免疫疗法治疗，TP53异常的患者的临床结果很差，它们很少能达到完全反应。对化疗+/-免疫方案一线治疗的患者估计无进展生存期（PFS）仅为1年或更短,OS仅为1-2年。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼作为单一药物或联合利妥昔单抗诱导缓解率80％，TP53异常未治疗的患者随访2年后无进展生存率80％。因此，建议用新型抑制剂（伊布替尼，idelalisib和利妥昔单抗）治疗TP53缺失/突变的患者。

与其他B细胞肿瘤不同，编码BCR信号传导机制组分的基因通常不被未选择的CLL中的体细胞突变靶向。抑制BCR信号传导的靶向药物的引入改变了该疾病的遗传学；同时，也发现了在BCR路径中抗药性基因突变，包括影响伊布替尼的BTK结合位点的突变或在PLCG2中功能获得性突变。从临床角度来看，BTK和PLCG2突变分析可能有助于评估在伊布替尼治疗下疾病进展的患者。

概述：

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是近期基因组研究揭示的分子异质性疾病。在CLL中复发的遗传病变中，很少有临床验证如TP53突变和17p缺失预后标志物，可用于临床实践，以指导治疗决策。最近，已经在CLL中鉴定了几种新的分子标记，虽然这些突变尚未获得治疗定制预测因素的资格，但它们已被证明有望改善患者的预后分层。靶向药物的引入正在改变CLL的遗传学，并且也发现了先前信号传导途径基因的突变导致的意外的药物抗性。下一代基因测序已经达到CLL遗传图像的深层次分辨率，从而提供其亚克隆遗传结构的精确定义。

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