白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，其分类复杂，预后不良。近年来，靶向药物在白血病的临床治疗上取得了许多突破性的进展。本文结合相关数据库，重点介绍急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病的药物研发进展，为科研人员提供参考
AML
急性髓细胞白血病（Acutemyeloidleukemia，AML）是一组高度异质性的克隆性疾病，获得性体细胞突变在造血干祖细胞中不断累积是其主要的发病基础，是成年人急性白血病中最常见的类型。AML的发生和发展涉及多种遗传学异常，合理的分子分型体系可为AML的精准分型、个体化分层治疗、预后评估以及疗效监测等各方面提供重要参考。作为现代白血病个体化精准治疗策略的重要突破口，分子靶向药物的研发进展日新月异。但AML作为治疗研究进展最缓慢的血液肿瘤之一，约30年没有新药出现。年5月，首个ADC药物辉瑞研发的Gemtuzumabozogamicin获得加速批准，作为经历复发的CD33阳性AML老年患者的独立治疗方法，成为首个可用于AML患者的靶向药物。但随后的验证性临床试验因安全性和有效性问题在年退出市场，不过辉瑞之后探索了该药物的低剂量临床效果，在年9月被FDA重新批准上市，用于新诊断CD33阳性成人AML患者治疗、2岁以上复发性和难治性AML患者治疗。年迎来了AML药物上市的大爆发，自年起至今FDA连续批准了7款AML药物，其中包括两款IDH抑制剂Enasidenibmesylate和Ivosidenib以及两款针对FLT3突变的产品Midostaurin、Gilteritinib和Quizartinib。目前已上市及未来非常有望上市应用于临床的AML靶向治疗药物主要包括:靶向基因突变的小分子抑制剂、靶向AML关键信号通路的抑制剂和靶向细胞表面分子的抗体或抗体偶联药物等。靶向药物的推出，为临床上具有特殊异常改变的AML患者，以及高危或复发难治患者提供了新的治疗选择。FLT3抑制剂上市药物
近年来针对FLT3突变开发的抑制剂取得较大突破。FLT3抑制剂包括一代和二代抑制剂，其中第一代FLT3抑制剂主要包括索拉菲尼和Midostaurin，其为多靶标抑制剂，单药治疗对FLT3-ITD突变（FLT3跨膜区的内部串联重复突变）复发或难治性AML（R/RAML）患者的生存改善并不显著，现多与化疗联合使用。年4月，诺华研发的Midostaurin获FDA批准，联合化疗一线治疗FLT3突变阳性AML患者。Midostaurin是全球首个一线治疗FLT3突变AML的靶向药物，同时也是过去25年来美国市场获批治疗AML的首个靶向新药。第二代FLT3抑制剂如Gilteritinib、Quizartinib和Crenolanib临床试验也取得了较大进展。第二代FLT3抑制剂对FLT3-ITD具有高选择性抑制作用，其单药治疗FLT3-ITD突变R/RAML的总体有效率可达50%。安斯泰来研发的Gilteritinib于年月获FDA批准上市，用于治疗FLT3突变阳性的R/RAML，曾获FDA授予的快速通道资格和孤儿药资格。Gilteritinib的获批是基于一项开放标签、多中心、随机临床Ⅲ期研究（ADIMRAL，NCT），入组患者为对一线疗法难治或治疗后复发的FLT3突变AML成人患者，将Gilteritinib与挽救性化疗进行了比较。研究的主要终点是总生存期（OS）。该研究共入组了37例R/RAML患者，骨髓或全血中FLT3突变阳性。结果显示，与标准挽救性化疗组相比，Gilteritinib治疗组中位OS为9.3个月，挽救性化疗组中位OS为5.6个月；治疗组一年生存率为37%，挽救性化疗组为7%。Quizartinib是一种口服特异性FLT3抑制剂，于年6月获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，用于复发/难治性FLT3-ITD突变AML患者的治疗。Quizartinib在日本获批是基于名为QuANTUM-R的关键性全球Ⅲ期临床试验结果。与挽救性化疗相比，Quizartinib能够显著改善患者的OS。Quizartinib患者组中位OS为6.2个月，对照组为4.7个月。IDH/2抑制剂上市药物
靶向IDH/2的小分子抑制剂在临床研究中显示出强大的治疗活性。年8月，Celgene/Agios公司的全球首款IDH2抑制剂Enasidenib获批上市；年7月，Agios公司又一款IDH抑制剂Ivosidenib获批上市，给IDH突变的AML患者带来全新的治疗手段。Ivosidenib和Enasidenib治疗IDH或IDH2突变的R/RAML患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，其客观缓解率分别为4.6%和40.3%。Enasidenib的疗效在一项纳入99例携带IDH2突变的复发或难治性AML患者的单臂研究中得到证实。结果显示，在接受最短6个月的治疗后，大约9%的患者实现完全缓解，中位缓解持续期为8.2个月。4%的患者实现部分血液学缓解，中位缓解持续期9.6个月。在57例因为AML需要输血或血小板的患者中，34%在接受Enasidenib治疗后不再需要输血。FDA批准Ivosidenib是基于一项开放标签、单臂、多中心、剂量递增和扩增试验AG20-C-00的临床数据。这项研究包含了74名患者，他们以每日mgIvosidenib的起始剂量口服给药，直至疾病进展、发生不可接受的毒性或需要进行造血干细胞移植。研究的主要终点是联合的完全缓解（CR）率和有部分血液学改善的完全缓解（CRh）率。最终的临床结果显示：Ivosidenib的CR+CRh率为32.8%，其中CR率为24.7%，CRh率为8%；CR+CRh中位持续时间为8.2个月，达到CR或CRh的患者中，从治疗到获得CR或CRh最佳缓解中位时间为2.0个月；基线时依赖红细胞（RBC）和/或血小板输注的0例患者中，有4例（37.3%）在基线后56天不依赖RBC和血小板输注；基线时同时不依赖RBC和血小板输注的64例患者中，有38例（59.4%）在基线后56天仍然保持不依赖输注；74例患者中有2例（2%）在接受Ivosidenib治疗后接受了干细胞移植。临床后期在研药物
据Cortellis数据库统计（检索日期：年6月0日），全球针对AML处于临床Ⅲ期的在研药物有7个（表）。Pracinostat是一款口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂，最初由MEI制药开发。年，MEI制药和Helsinn达成战略合作协议，Helsinn获得其全球研发和商业化权利。在一项开放标签、多中心的单臂临床Ⅱ期试验中，Pracinostat和Azacitidine组合被用于治疗50名65岁以上，不适于接受诱导化疗的AML患者。试验结果表明，接受这一组合疗法的患者的中位OS为9.个月，一年生存率为62%，完全缓解率为42%。这一表现显著好于Azacitidine单一疗法在类似患者中的疗效（中位OS为0.2个月，完全缓解率为9.5%）。在年8月，Pracinostat和Azacitidine组合疗法被FDA授予突破性疗法认定。Crenolanib最初作为PDGFR抑制剂开发，但后续研究表明其对FLT3-ITD和FLT3-TKD突变亚型均有较好活性，后续作为FLT3抑制剂开发用于AML的治疗。Crenolanib联合标准诱导化疗治疗FLT3突变初治AML的临床试验证实，联合Crenolanib诱导治疗，尤其是后期接受造血干细胞移植的患者，复发率较低。一项Crenolanib联合化疗与Midostaurin头对头比较用于新发AML患者的Ⅲ期临床试验正在进行中。研究显示，Crenolanib对ITD及活化环D点突变均表现出较强的抑制作用，而对野生型c-Kit的活性较弱，可能是其耐药减少、骨髓抑制较轻的主要机制。Uproleselan是由GlycoMimetics公司开发的E-选择素抑制剂。E-选择素是骨髓内细胞上的一种粘附分子，表达于骨髓微脉管系统，与AML细胞上的E-选择素配体结合，促进白血病细胞的细胞粘附介导的耐药（CAM-DR）。E-选择素抑制剂破坏CAM-DR中的粘附，并将胚细胞从骨髓中移出并进入血流，使其更易于化疗。Uproleselan通过抑制E-选择素，增强化疗对癌细胞的作用。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，对新诊断的老年和复发/难治性AML患者进行了评估。在这两个人群中，与历史对照组相比，接受Uproleselan与标准化疗联合治疗的患者缓解率和总生存率均优于预期，并且低于预期的诱导相关死亡率。这些患者群体中治疗通常耐受性良好，不良反应低于预期。一项针对复发/难治性急性髓性白血病患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验正在进行中，以评估Uproleselan联合化疗相对于单独化疗的安全性和有效性。此前，FDA已授予Uproleselan治疗复发性/难治性AML成人患者的突破性药物资格。表：针对AML处于临床Ⅲ期的在研药物
ALL
急性淋巴细胞白血病（Acutelymphoblasticleukemia，ALL）是一种常见的恶性血液病，生物学特征多样而临床异质性很大，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点。该病主要起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生，ALL最主要的治疗方法是化疗，靶向治疗是近年来开展的治疗方法，目前获批药物主要有伊马替尼、泊那替尼等小分子靶向药物。此外单抗药物、细胞治疗药物在成人ALL治疗中也取得了显著效果。年2月，FDA批准Blinatumomab用于治疗费城染色体阴性前体B细胞急性淋巴细胞白血病患者，这种疾病是一种不常见形式的ALL。年8月，FDA批准Inotuzumabozogamicin用于治疗成人复发性或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病。紧随其后，FDA批准嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法Tisagenlecleucel上市，用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病。Tisagenlecleucel成为全球首个获得批准的CAR-T疗法，具有里程碑式的意义。上市药物
Blinatumomab由安进公司研发，于年2月获FDA批准，年月获EMA批准上市，于年9月获PMDA批准上市，商品名为Blincyto。该药是一种双特异性scFv抗体，可靶向白血病细胞表面的CD9蛋白与免疫细胞表面的CD3蛋白，在CD3+T细胞和CD9+的B系淋巴细胞间形成突触，诱导CD9+细胞定向裂解。该药批准的适应症为费城染色体阴性的复发难治的B细胞起源的急性淋巴性白血病。Blinatumomab的安全性及有效性是在一项开放标签、多中心、单臂研究中进行评估的，该研究纳入了85名费城染色体阴性复发或难治性前体B细胞ALL患者。结果显示，在85名可评价患者中有77名（4.6%）在前两个治疗周期内达到疾病完全缓解伴部分血液学恢复的临床终点。Inotuzumabozogamicin由辉瑞和优时比公司联合开发，是一种用于治疗急性淋巴细胞白血病的靶向CD22的抗体偶联药物。当Inotuzumabozogamicin结合B细胞上的CD22抗原时，被内化至细胞，其中的细胞毒性剂被释放从而破坏细胞。该药被批准用于至少接受过一种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗失败的患有费城染色体阳性的复发性或难治的B细胞前体急性淋巴白血病的成人患者。Inotuzumabozogamicin用于治疗急性淋巴细胞白血病的获批基于一项随机、公开标签、国际、多中心的临床研究（NCT）。该试验以研究者指定的化疗药物为对照。Inotuzumabozogamicin治疗组和对照组的完全缓解率分别为35.8%和7.4%，血液学未完全恢复的完全缓解率分别为49%和3%，总完全缓解率分别为80.7%和29.4%。两组的缓解持续时间中位数分别为5.4个月和3.5个月，微小残存病灶阴性比例分别为78.4%和28.%。Inotuzumabozogamicin治疗组和对照组的总存活时间中位数分别为7.7个月和6.2个月，风险比为0.75。Tisagenlecleucel是第二代CAR-T细胞疗法，靶向恶性B细胞表面CD9抗原。Tisagenlecleucel于年8月获FDA批准上市，后于年8月获EMA批准上市，用于25岁以下难治性或出现两次以上复发的前体B细胞急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。Tisagenlecleucel治疗急性淋巴细胞白血病的获批基于一项公开标签、多中心、单臂的临床试验（NCT）。接受Tisagenlecleucel治疗的患者完全缓解（CR）率和血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）率共83%（CR率63%，CRi率9%）。全部CR和CRi患者微小残留病灶均呈阴性。Calaspargasepegol最初由夏尔公司研发，之后经施维雅公司收购肿瘤事业部后，由施维雅进行开发和商业转化，商品名为Asparlas。Calaspargasepegol是一种长效天冬酰胺特异性酶，可以催化L-天冬酰胺为天冬氨酸和氨。白血病细胞由于低水平表达天冬酰胺合成酶，因此合成天冬酰胺的能力较低，需要依赖外源L-天冬酰胺才能生存。Calaspargasepegol通过清除血浆中的L-天冬酰胺，进而杀伤白血病细胞。年2月20日，FDA批准该药作为小儿和成人淋巴系白血病多药物化疗的辅助药物。临床后期在研药物
据Cortellis数据库统计（检索日期：年6月0日），全球针对ALL处于临床Ⅲ期的在研药物只有5个，提交上市申请的在研药物有2个（表2）。JZP-是一种来自菊欧文菌（Erwiniachrysanthemi）的重组L-天冬酰胺酶，最初由Pfenex开发，之后JazzPharmaceuticals与之合作并获得了该药的研发和商业化授权，目前针对ALL治疗已提交上市申请。Kite公司开发的CAR-T细胞疗法Brexucabtageneautoleucel于0年7月24日获FDA批准上市，靶向B细胞表面CD9抗原，用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/RMCL）。针对复发或难治性B细胞前体ALL，Kite公司也已经向美国提交了补充上市申请。表2：针对ALL处于临床Ⅲ期的在研药物
本文其它内容请见《全球药物创新快讯》年第5期（总第09期）。.ClarivateAnalyticsCortellis,检索日期:年6月0日.2.药渡数据库,检索日期:年6月0日.3.亚盛医药等公司
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