一文读懂CART治疗的前世今生

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此前我们为大家介绍了《什么是CAR-T疗法》，许多患者朋友也非常感兴趣。CAR-T疗法的面世不仅为淋巴瘤患者带来了新的治疗选择，也为更多肿瘤患者带来了希望。那么大家是否了解CAR-T是如何被发明的？它经历了怎样的发展历程？本期萧萧大医就和大家聊一聊CAR-T治疗的前世今生。

肿瘤的免疫治疗

肿瘤发生来源于突变的细胞，几乎每个人都有发生突变的细胞，但是恶性肿瘤的发病率并没有那么高，原因就在于人体自身的免疫系统能够识别和消灭突变的细胞，乃至肿瘤细胞。

年，骨科医生WilliamColey发现了一个有趣的现象，肉瘤患者术后被细菌感染，肿瘤反而奇迹般的消退了，他推测细菌感染激活了免疫系统，使其攻击了肿瘤细胞。基于这个原理，通过自身免疫系统来治疗肿瘤的理念被提出，也就是“肿瘤免疫治疗”。

但是，当患者自己的免疫细胞数量不够，或者不够强大的时候，就需要通过输入外源性的免疫细胞来增强自身的免疫系统。比方说淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokineactivatedkillercells，LAK），这是最早的细胞免疫治疗，其原理是利用细胞因子“白介素2”来激活免疫细胞，诱导外周血单核白细胞，杀伤肿瘤细胞。

此外，还有肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltratinglymphocytes，TIL）、树突状细胞（dendriticcells，DC）、T细胞受体基因修饰T细胞（T-cellreceptorengineeredTcells，TCR-T）等等细胞免疫疗法[1-2]。

肖希斌教授

浙二血液科副主任医师

在所有的肿瘤免疫治疗中，细胞治疗是非常重要的组成部分，而CAR-T就是细胞治疗的一员，拥有非常显著的治疗效果。

CAR-T细胞的历史

CAR-T细胞的全称是嵌合抗原受体T细胞，其最显著的优势是运用了基因工程的手段，极大地提高了T细胞对肿瘤细胞的识别能力。

CAR-T疗法最早可以追溯到上世纪80年代。年，Rosenberg首次提出了利用基因工程改造T细胞的技术。年，科学家GrossG、WaksT和EshharZ在人类历史上首次提出“CAR”这个概念，并且这三位科学家认为，这一技术在将来可以用于治疗肿瘤[3]。

年，肿瘤标志物“CD19”被证实可以作为治疗B细胞相关白血病和淋巴瘤的有效靶点，除了CD19，针对CD20的CAR-T治疗也被开发出来。年，FredHutchison肿瘤研究所首次采用CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤，尽管治疗效果不理想，但是证明了CAR-T治疗的安全性。

年，美国首次报道了靶向CD19的CAR-T治疗B细胞相关非霍奇金淋巴瘤的成功病例。但是这次治疗也存在缺陷，就是人体正常的B细胞也受到了影响。

直到年，宾夕法尼亚大学的CarlJune教授报道了CAR-T成功治疗B细胞来源的慢性淋巴细胞白血病，以及著名的抗癌小女孩——Emily的故事。更加令人惊喜的是，CarlJune教授报道的案例显示出CAR-T具有“治愈”肿瘤的疗效。

肖希斌教授

浙二血液科副主任医师

Emily在年接受CAR-T治疗后一直没有复发，已经进入了“治愈”的第10个年头[4]。年，CAR-T被Science杂志评选为当年科技突破进展的第一名，随后各国科学家都开始了CAR-T的研发和临床研究。

CAR-T细胞治疗的上市历程

伴随CAR-T开发进程加快，年，美国FDA批准了全球首个CAR-T治疗产品——Kymriah，用于治疗B细胞来源的急性淋巴细胞白血病；同年，美国又批准上市了第二款CAR-T治疗产品，Kite公司的YesCarta，用于治疗成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤，这也是首个用于淋巴瘤治疗的CAR-T产品[5]。

国内CAR-T的研发和商业化进程也在加快。年，我国终于获批了两款CAR-T治疗产品，用于治疗成人弥漫性大B细胞淋巴瘤。CAR-T的上市，为淋巴瘤患者提供了最新的治疗选择。

肖希斌教授

浙二血液科副主任医师

时至今日，全球一共有8款CAR-T产品上市，相比于传统药物的开发，CAR-T技术的发展速度令人惊喜。除了血液肿瘤外，国内外也有大量关于实体瘤的CAR-T疗法正处于研发和临床阶段，相信未来能够造福更多肿瘤患者。

END

参考文献

[1]全家乐,康彦良,张万里,田浤,高向东.肿瘤免疫治疗中过继性细胞疗法的研究进展[J].药学进展,,45(10):-.

[2]王如岭,吴永娜,王黎明,李莹,严祥.肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展[J].基础医学与临床,,37(07):-.

[3]徐耀瑜.CAR-T细胞治疗进展综述[C]//.第十一届全国免疫学学术大会摘要汇编.:.

[4]何鸿雁,唐昊宇,程丽佳.嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞在肿瘤治疗中的研究进展[J].细胞与分子免疫学杂志,,36(03):-.

[5]陈晓梅,赖沛龙,翁建宇,杜欣.年CAR-T治疗血液恶性肿瘤的研究进展[J].循证医学,,18(01):10-12.

作者介绍PROFILE肖希斌教授浙江大医院血液科副主任医师博士

中国医师协会毕教委执委会评估工作委员会委员

主参国家自然科学基金3项、主持省厅、局级课题以及医学院教育改革项目多项，SCI期刊和国内核心期刊发表学术论文20余篇，参与编写并出版著作2部

获省科学技术进步奖三等奖一项，省医学科技二等奖一项。

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