慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤患者逢

据EHA线上会议发布的最新研究摘要显示，血液病领域中治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)有新的研究进展，其中包括伊布替尼联用维奈克拉临床疗效结果，泽布替尼相比伊布替尼的非劣效性的具体表现。以下是两项研究的详细信息。

伊布替尼和维奈克拉(I+V)一线治疗未经治的CLL/SLL效果佳1

由于伊布替尼可抑制CLL增殖，维奈克拉有效杀伤循环CLL细胞，所以伊布替尼和维奈克拉(I+V)的作用机制互补。这项Ⅲ期GLOW研究是固定疗程I+V一线治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的首次随机研究。研究旨在评价固定疗程I+V与苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗(Clb+O)治疗未经治的CLL/SLL的疗效和安全性。纳入标准为年龄≥65岁或18-64岁、累积疾病评定量表(CIRS)评分6或肌酐清除率70mL/min的患者(pts)。按IGHV突变和del(11q)状态分层并按1:1比例将患者随机分配至I+V组(3个周期伊布替尼mg/日，随后12个周期I+V，维奈克拉递增至mg/日)或6个周期标准剂Clb+O组(1个周期为28天)。主要终点为独立审查委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括通过二代测序检测不到骨髓(BM)微小残留病(uMRD)和完全缓解(CR)率。结果显示，例患者随机分配至I+V组，例患者随机分配至Clb+O组。中位年龄为71.0岁(34.1%≥75岁)；57.8%为男性。与Clb+O组相比，I+V组CIRS6的患者人数更多(69.8%和58.1%；中位评分，9和8)。Clb+O组中乳酸脱氢酶升高的患者人数更多(48.6%和33.0%)。治疗组在其他方面平衡。中位随访27.7个月时，IRC评估的I+V组的PFS优于Clb+O组(风险比[HR]0.[95%置信区间(CI)，0.-0.]；p0.)(图1)。I+V组未达到中位PFS，Clb+O组为21.0个月(95%CI,16.6-24.7)。I+V组和Clb+O组的PFS改善在预定义亚组间一致，包括CIRS6(HR0.)和年龄≥65(HR0.)。研究者评估的PFS与IRC相似。在治疗结束后3个月，BM(51.9%和17.1%；p0.)和外周血(PB；54.7%和39.0%；p=0.)中I+V组的uMRD率显著高于Clb+O组。I+V组中，84.5%(49/58)的患者从治疗结束后3个月至治疗结束后12个月评估期间维持外周血uMRD。IRC(38.7%和11.4%；p0.)和INV(45.3%和13.3%；p0.)评估的I+V组的CR率(包括CRi)显著高于Clb+O组。I+V组的后续治疗时间更长(HR0.，95%CI0.05-0.41)。I+V组和Clb+O组的中位治疗持续时间(范围)分别为13.8(0.7-19.5)个月和5.1(1.8-7.9)个月。在伊布替尼导入期后，84.6%的肿瘤负荷高肿瘤溶解综合征(TLS)风险患者转变为中/低风险。最常见的≥3级治疗中出现的不良事件(AE)为中性粒细胞减少症/中性粒细胞计数降低(34.9%)、腹泻(10.4%)和高血压(7.5%)(I+V组)，以及中性粒细胞减少症/中性粒细胞计数降低(49.5%)、血小板减少症(20.0%)以及肺炎和TLS(各5.7%)(Clb+O组)。5级AE发生于I+V组的7例患者和Clb+O组的2例患者中。分析时，总生存期尚不成熟，I+V组有11例死亡，Clb+O组有12例死亡(HR1.)。所以，全口服、每日一次、固定疗程I+V作为CLL一线治疗的PFS优于Clb+O。I+V显著改善了缓解的程度和持续时间，从而延长了下一次治疗前的持续时间。I+V的uMRD在EOT后1年基本维持。I+V的安全性特征与老年共病人群的治疗一致。这些首次随机数据证明了固定疗程I+V在老年患者中的显著临床特征。

泽布替尼相比伊布替尼治疗CLL/SLL显示出非劣效性2

由于B细胞受体信号传导有效抑制剂的出现，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的治疗有了新的选择。第一代Brutontyrosinekinase(BTK)抑制剂伊布替尼是CLL/SLL的标准治疗方案。泽布替尼是一种不可逆的新一代BTK强效抑制剂，它可以使BTK结合率最大化，并使TEC和EGFR家族激酶的脱靶抑制最小化。假设泽布替尼特异性增加可最大限度地降低与伊布替尼脱靶抑制相关的毒性(CoutreBloodAdv.;3:-)，并且完全、持续的BTK结合可提高疗效。早期试验(TamBlood;:-9;TamHaematologica;epub)已证实了泽布替尼在CLL/SLL患者中的活性和耐受性。ALPINE(BGB--)是一项随机、全球、Ⅲ期临床研究，旨在比较泽布替尼与伊布替尼在治疗复发性/难治性CLL/SLL患者的临床疗效。该试验将患者按1:1随机分组，分别接受泽布替尼mg每日2次或伊布替尼mg每日1次治疗，直至疾病进展。主要终点是由研究者使用年iwCLLCLL指南和LuganoSLL标准确定的总缓解率(ORR)。计算样本量可提供90%的把握度，在0.的非劣效性界值下证明泽布替尼与伊布替尼缓解率的非劣效性。如果证明了非劣效性，则采用分层检验方法检验泽布替尼在ORR方面优效于伊布替尼。结果显示，例患者接受随机分组。治疗组间人口统计学和疾病特征分布均衡：泽布替尼组和伊布替尼组中年龄≥65岁的患者比例分别为62.3%和61.5%，男性患者比例分别为68.6%和75%，既往接受过3线治疗及以上的患者比例分别为7.2%v和10.1%，缺失跨域TP53基因的染色体17p(del17p)的患者比例为11.6%和12.5%，TP53突变无del17p的患者比例分别为8.2%和5.8%。在中位随访15个月时，泽布替尼组的ORR显著高于伊布替尼组(78.3%和62.5%)。泽布替尼组del11q(83.6%和69.1%)和del17p(83.3%和53.8%)患者的ORR更高，总体12个月PFS率(94.9%和84.0%，如图)和OS率(97.0%和92.7%)也是如此。泽布替尼组的房颤/房扑发生率显著低于伊布替尼组(2.5%和10.1%)。两组中发生大出血的患者比例为(2.9%和3.9%)，因大出血导致停药(7.8%和13.0%)或死亡(3.9%和5.8%)的患者比例为。泽布替尼组中性粒细胞减少症的发生率较高(28.4%和21.7%)，而泽布替尼组≥3级感染的发生率较低(12.7%和17.9%)。这些数据证实，与伊布替尼相比，泽布替尼的缓解率更优、PFS改善、且房颤/房扑发生率更低。

参考文献：

1.ArnonKater,FIXED-DURATIONIBRUTINIBANDVENETOCLAX(I+V)VERSUSCHLORAMBUCILPLUSOBINUTUZUMAB(CLB+O)FORFIRST-LINE(1L)CHRONICLY,MPHOCYTICLEUKEMIA(CLL):PRIMARYANALYSISOFTHEPHASE3GLOWSTUDY.EHAAnnualMeeting.Abstract:LB.

2.PeterHillmen,FIRSTINTERIMANALYSISOFALPINESTUDY:RESULTSOFAPHASE3RANDOMIZEDSTUDYOFZANUBRUTINIBVSIBRUTINIBINPATIENTSWITHRELAPSED/REFRACTORYCHRONICLYMPHOCYTICLEUKEMIA/SMALLLYMPHOCYTICLYMPHOMA.EHAAnnualMeeting.Abstract:LB.