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Qi#急性髓性白血病#（AML）是成人中最常见的急性白血病，但目前仍缺乏有效的治疗方案，几种靶向免疫疗法如双特异性T细胞衔接器（TCE）、CAR-T等目前正在进行临床评估。CD是IL-3R的α链，高表达于AML干细胞及祖细胞，且与不良预后相关，但靶向CD的细胞毒性抗体或T细胞接合剂在临床试验中的疗效及安全性均有不足。年1月12日，来自法国IPHA公司的EricVivier团队等在NatureBiotechnology杂志上合作发表了一篇题为ControlofacutemyeloidleukemiabyatrifunctionalNKp46-CD16a-NKcellengagertargetingCD的文章，他们证明患者AML细胞上CD64（人类IgG的高亲和力受体）的表达能在体内外抑制靶向CD的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），针对于此他们设计了一种三功能的自然杀伤细胞衔接器（NKCE），其能靶向AML母细胞上的CD和NK细胞上的NKp46和CD16a，CD-NKCE显示出对原发性恶性AML细胞的有效抗肿瘤活性。此前，该团队已研发出NKCE技术用于生成同时靶向癌细胞上表达的抗原、以及NK细胞上的两个激活受体——NKp46和CD16a的三功能分子。为了确认这项技术是否适用于AML，作者生成了靶向CD的NKCE分子并比较该分子与传统抗CD抗体（CD-IgG1+）各自的抗肿瘤活性。有趣的是，作者发现样本根据是否对CD-IgG1+应答可以分为两组，无应答的细胞表达CD32和/或CD64，进一步通过敲低实验发现CD64在AML细胞的抗ADCC作用中发挥主导作用。相反，无论CD64的表达如何，三功能CD-NKCE分子均能对AML样本表现出强大的杀伤活性。基于体外结果，作者继续评估CD-NKCE分子对于AML肿瘤模型的体内功效。CD-IgG1+可以使35%小鼠获救且寿命增加70%，而CD-NKCE的数据分别为45%和%，证实其在体内的抗肿瘤活性。就分子的安全性而言，作者首先在体外检测了该分子诱导的人PBMC细胞因子释放情况，并与靶向相同抗原的T细胞衔接器结果进行比较。简单来说，在CD-NKCE或CD-TCE存在条件下，将健康供体的PBMC培养20小时，并对IL-6、IL-1β、TNF-α和IFN-γ的分泌进行定量。即使在CD-NKCE浓度高42倍的情况下，诱导释放的细胞因子水平也远低于CD-TCE。于是作者继续在非人灵长类动物中进行药代动力学、药效学和毒理学研究，对雄性食蟹猴分别给予高低剂量（3?mg?kg?1和3?μg?kg?1）的CD-NKCE，两种剂量均能促进血液中CD+细胞的完全耗竭，且仅释放少量促炎因子，而极低剂量（0.5?μg?kg?1）的猴子仅表现出CD+细胞的短暂且部分耗竭。随后，作者每周对8只猴子进行CD-NKCE处理，每次给药剂量为3或0.1mgkg?1，持续4周。从第三次给药（第15天）开始几乎在所有猴子中检测到抗药抗体的存在，且每次给药后能观察到IL-6浓度的瞬时微量增加。此外，未观察到与药物相关的血液或泌尿参数的不良影响。总的来说，这项工作证明CD-NKCE能够将NK细胞重定向到癌症靶点，并且可绕过CD64介导的ADCC抑制，在体内外测试中均表现出抗AML活性，且不伴随促炎因子过度释放和明显的临床毒性迹象，证明了CD-NKCE在抗肿瘤活性方面的优越性。原文链接：
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