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前沿：近期，医院肿瘤生物治疗研究室陈俐娟研究团队在J.Med.Chem.上发表研究文章，该文章从先导化合物CHMFL-FLT3-进行结构优化，得到了对FLT3高效抑制的小分子，而且对两种关键的FLT3突变(D和F突变)具有治疗效果，陈俐娟研究员与四川大学生物治疗国家重点实验室叶昊宇副教授为通讯作者。研究背景急性髓性白血病是一种侵袭性血液病，表现为造血祖细胞的分化阻断和不受控增殖，并以骨髓和外周血中髓性细胞异常增生为主要特征。FLT3为FMS样酪氨酸激酶3，当配体与FLT3细胞膜外结构域结合后，促使FLT3受体二聚化，同时细胞膜内酪氨酸激酶域发生自身磷酸化，激活一系列下游信号传导途径，如Ras/MAPK、PI3K/Akt/mTOR和STAT5从而调控细胞的增殖和分化。第一代FLT3抑制剂是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂虽然可增强抗白血病疗效，但对FLT3缺乏特异性，进而导致脱靶毒性。Quizartinib(AC)作为第二代选择性特异性FLT3抑制剂，作为FLT3-ITD复发或难治性AML的单药治疗，目前在美国处于III期临床试验，而且在年已被日本批准上市。第三代不可逆的FLT3抑制剂FF-对复发或难治性的AML患者正进行I期临床试验，对FLT3突变的AML细胞具有良好的治疗效果。设计思路通过计算机模拟研究化合物CHMFL-FLT3-与FLT3的结合方式，作者发现其结构的母核可以被吡咯并嘧啶替换，脲连接的苯环和乙基吗啉可以调换位置，而与FLT3激酶的结合能力可以被保留。实验结果作者从一系列化合物中得到优选化合物9u，该化合物对FLT3激酶的IC50位7nM，对c-Kit激酶的IC50大于nM，选择性大于40倍，明显优于AC和CHMFL-FLT3-。对于AC耐药的两种突变DV和FL，化合物9u依然具有较好的抗增殖活性，对基于BaF3建立的FLT3-ITD-DV和FL细胞的IC50均处于纳摩尔水平。在Molm-13细胞上，化合物9u在10nM时能够阻断FLT3在Tyr位点的磷酸化，与AC效果相当。STAT5是致癌FLT3-ITD突变体的直接的底物，该化合物在3nM时就可以完全阻断STAT5在Y位点的磷酸化。ERK是MAPK信号通路的关键组分，9u也可以高效地阻断ERK在T/T位点的磷酸化。在MV4-11细胞上，该化合物表现了相似的实验结果。蛋白印迹实验表明，化合物9u与AC的效果相当，也再次说明了该化合物是通过作用于FLT3及其下游信号通路来发挥抗肿瘤效果的。在Molm-13荷瘤小鼠模型中，口服给与3mg/kg药物时，其抑瘤率达到了94.5%，与阳性药AC效果相当。在MV4-11模型中，口服给与3mg/kg药物时，9u组与AC组均在第8天时实现了全部的肿瘤消退。总结该论文从合理的分子设计到全面的体内外表征，研究者做了充分的工作。在体内模型中，该化合物能够是实现肿瘤的消退。该化合物能够以上实验表明，化合物9u是一个值得继续进行研究和开发的临床药物候选物。我们也期待该药物能在复发难治的急性髓性白血病中具有好的治疗效果。参考文献：Yuan,Xuan.IdentificationofPyrrolo[2,3-d]pyrimidine-BasedDerivativesasPotentandOrallyEffectiveFms-likeTyrosineReceptorKinase3(FLT3)InhibitorsforTreatingAcuteMyelogenousLeukemia.J.Med.Chem.,62,-.