慢性髓细胞白血病遇上TI突变没有P

目前批准上市的对于伴有TI突变的慢性髓细胞白血病治疗有效的酪氨酸激酶抑制剂TKI只有Ponatinib（普纳替尼），但是该药在我国尚未上市。慢性髓细胞白血病遇上TI突变没有Ponatinib怎么办？

NCCN指南中，除了推荐应用Ponatinib外，还可以考虑应用高三尖杉酯碱。年10月26日美国FDA批准高三尖杉酯碱注射液(omacetaxinemepesuccinate)在美国上市,该药用于对2种及以上酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)有抗药性或不耐受的慢性期(CP)或加速期(AP)慢性粒细胞性白血病(CML)成人患者的治疗。我们通过临床研究的结果来看一下高三尖杉酯碱的疗效，文章发表在LeukemiaLymphoma杂志上。

参加CML-、CML-临床试验的费城染色体阳性（Ph）的CML加速器和急变期患者。CML纳入的患者为对伊马替尼有抗药性或不耐受且有BCR-ABLTI突变的患者。CML-纳入的对象为对伊马替尼以及至少另外一种批准的TKI（达沙替尼或尼洛替尼）不耐受或耐药的患者。

两项研究中的患者均接受了皮下注射高三尖杉酯碱诱导治疗，用法为1.25mg/m2第1-14天每天两次注射，28天为一周期，最多6周期或者直到血液学或细胞遗传学反应。每疗程第一剂在研究中心注射，其余的注射由患者自己或者经过培训的陪护人员在家完成（法国除外，法国全部由医务人员注射）。取得反应的患者转换到维持治疗，皮下注射每天两次，每次1.25mg/m2，连续7天，28天为1疗程，最多24个月，在毒性反应的情况下允许减少剂量。

CML-和CML-中的研究终点相同。主要终点指标是达到主要血液学反应（MHR），定义为CHR，无白血病（NEL）证据或返回CP-CML（RCP）；还评估了达到细胞遗传学应答的患者比例。次要终点包括临床持续反应时间，无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。

从年9月到年3月CML-和CML-纳入了51例AP-CML患者和44例BP-CML患者。从CML诊断到开始研究药物的中位时间:加速器患者91.4个月（范围20.3–.6个月），急变期患者51.2个月（范围5.2–.5个月）。47%的AP-CML患者和43％的BP-CML患者对多种TKI表现出耐药或不耐受（伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼）。参加CML的患者（39％的AP患者和48％的BP患者）有TI突变的病史。

在51名AP-CML患者中，有19名（37％；95％LCL，26％）维持或达到MHR，包括15名患者的CHR（29％），3例RCP（6％）和1例NEL（2％）。两名患者（4％;95％LCL，0.7％）达到了主要细胞遗传学应答和另外6名患者（11％）达到微小细胞遗传学反应。在有TI病史的患者中，MHR率为55％；在基线确认的TI的患者中，MHR率为58％（7/12），包括5例患者CHR。MHR的中位持续时间为5.6个月（范围3.6–14.1个月）。

在维持或达到MHR的AP-CML患者中，治疗的中位数周期为7（范围1-29），中位暴露时间为7.6个月（范围0.5-27.7个月）。

中位随访时间为16个月（范围为1.3-57.2个月），中位PFS在AP-CML为4.8个月（95％CI，3.5–7个月），OS17.6个月（95％CI，11.5–28.5个月）。在患有具有TI的AP-CML，中位PFS和OS分别为5.9个月（95％CI，1.8-13.4个月）和18.7个月（95％）CI，4.7–57.2个月）。

44例BP-CML患者中有4例达到了MHR（9％;95％LCL，3.2％），包括3例CHR（7％），1例患者（2％）RCP，1例患者CHR同时微小细胞遗传学反应；没有主要的细胞遗传学反应报告。3位CHR患者中有2位患有先前显示出对至少两种TKI的耐药；1例CHR患者和1例RCP患者曾有TI病史。

在BP患者中，总体血液学反应持续的中位时间为1.7个月（范围为1.7–4.9个月）。获得MHR的患者的中位数为4个周期（范围3–7），中位暴露时间为4.6月（范围为2.3–6.3个月）。

中位随访时间为3.5个月（范围为0.2–33.2个月）BP-CML患者。总体而言，中位PFS在BP-CML患者为2.2个月（95％CI，1.5-2.9个月），OS为3.5个月（95％CI，2.3-4.5个月）。曾有TI病史（n21）患者，中位PFS和OS为1.9个月（95％CI，1.2–3.1个月）和3.5个月（95％CI，2.0-4.8个月）。

图1患者的血液学缓解和细胞遗传学缓解率

图2加速AP和急变期BC患者的无进展生存PFS

图3加速AP和急变期BC患者的总生存OS

高三尖杉酯碱治疗最常见的不良事件为血液学毒性，其它包括疲惫，恶心、呕吐等，具体见图4。

图4高三尖杉酯碱治疗的AE

对TKI耐药或不耐受的晚期CML患者需要有效的治疗。在这项研究中，经过了多种治疗的患者（80％接受了至少两种TKI治疗），高三尖杉酯碱治疗能带来主要血液学缓解（37％）和细胞遗传学缓解（4％），疗效维持约6个月；在BP-CML患者，9％达到血液学反应，维持疗效约2个月（治疗时间5个月）。在某些晚期CML患者中，达到血液学缓解是一种适当的治疗目标，特别是为适合干细胞移植的患者提供了宝贵的时机。另外，值得欣慰的是，有些病人没有获得治疗反应的患者仍能能处于疾病稳定状态，并且继续延长治疗时间（AP-CML达42.2个月，BP-CML达13.8个月），提示即使达不到治疗反应，高三尖杉酯碱仍能带来潜在益处。

参考文献：KhouryHJ,CortesJ,BaccaraniM,etal.Omacetaxinemepesuccinateinpatientswithadvancedchronicmyeloidleukemiawithresistanceorintolerancetotyrosinekinaseinhibitors.LeukLymphoma.,56(1):-7.

戳”阅读原文“，我们一起进步