新型免疫检查点抑制剂治疗肺癌值得期待二

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TIM-3通路调节与肿瘤免疫治疗T细胞免疫球蛋白粘蛋白3（TIM-3）是一种含有免疫球蛋白的细胞表面分子，首次被确定在产生γ-干扰素的T淋巴细胞上表达，也可广泛表达于不同的免疫细胞群中，包括CD4+T细胞亚群（如Th1细胞、Th17细胞、Treg细胞）、CD8+T细胞(Tc1)、树突状细胞、B细胞、巨噬细胞、NK和肥大细胞，很多类型肿瘤细胞也有表达。TIM家族由TIM1-TIM8八个成员组成，其中TIM1、TIM3和TIM4在人类中发现。到目前为止，发现TIM-3有四种不同的配体：半乳糖凝集素-9、磷脂酰丝氨酸（PtdSer）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和CEACAM-1。近年来，研究证实TIM-3是一种重要的免疫检查点，可以通过抑制辅助性T细胞（Th1和Th17）、促进Treg细胞、诱导CD8+T细胞耗竭等发挥免疫抑制作用。与其他免疫检查点不同的是，TIM-3并非在所有T细胞激活后都上调，仅在CD4+Th1和CD8+细胞毒性T细胞中上调，参与协同抑制作用。TIM-3信号通路的阻断治疗正在多种人类肿瘤中进行研究。前期的研究显示在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和NSCLC细胞上都检测到TIM-3，其高水平表达与患者预后不良有关，尤其是当其在CD4+细胞表达时。临床前研究表明，TIM-3过度表达与PD-1抑制剂耐药性有关，选择性TIM-3阻滞剂可能是抗PD-1治疗失败时的有效治疗选择。同时抑制PD-1和TIM-3具有潜在的的临床应用价值，导致了临床应用的抗TIM3阻断抗体研发层出不穷，目前正在进行的相关临床试验已达30多项，大多集中在抗TIM3与抗PD-1抑制剂联合治疗，以及抗TIM3及PD-1双特异性抗体治疗晚期肿瘤。TSR-（Tesaro、LY）是礼来公司研发的一种人源化抗TIM3IgG4单抗。前期研究显示TSR-增强了从健康供体分离的CD4+T细胞的活性。TSR-单剂给药有31名患者病情稳定，1名平滑肌肉瘤患者出现部分缓解，未观察到剂量限制性毒性。在Ⅰ期临床研究中，TSR-单药或与TSR-（PD-1抗体）、TSR-（LAG-3抗体）或多西他赛联合也用于治疗晚期实体瘤患者。在名接受TSR-和TSR-治疗的患者中，所有PD-L1+的NSCLC患者（16例）中观察到客观反应，其中4名患者获得确认PR，≥3级药物相关不良事件为7.5%。MBG（sabatolimab）是诺华制药开发的TIM-3单抗，II期剂量扩展试验探索了MBG和spartalizumab（PD-1单抗）的联合应用的疗效及安全性。结果显示，对于之前抗PD-1/PD-L1治疗失败的黑色素瘤和NSCLC患者，耐受性良好。33名患者（黑色素瘤16例；非小细胞肺癌17例）接受MBG（mg，Q4W）加spartalizumab（mg，Q4W）治疗，直到出现不可耐受的毒性、疾病进展（PD）或研究者/患者决定终止治疗。在先前的抗PD-1/PD-L1治疗中，6例（37.5%）黑色素瘤和7例（41.2%）NSCLC患者在治疗开始后6个月内取得临床获益（CR+PR或SD）。约9%的病例出现常见的治疗相关不良事件（TRAE），而只有11.8%的NSCLC患者出现3-4级TRAE。目前正在进行其他临床试验，评估抗TIM-3药物在晚期实体瘤（患者中的作用。近年来，MBG在治疗骨髓增生异常综合征（MDS）及急性髓细胞白血病（AML）方面取得了较大进展。初步研究结果显示，MBG分别联合地西他滨或阿扎胞苷治疗HR-MDS患者的总有效率（ORR）分别为61.1%和57.1%，完全缓解率（CR）分别为33.3%和7.1%。在新诊断的AML患者中，MBG联合地西他滨组的ORR为47.1%（CR率为29.4%），MBG联合阿扎胞苷组的ORR为28.6%（CR率为14.3%）。在R/RAML患者中，MBG联合地西他滨的ORR为23%（所有CR患者血液学恢复不完全）。年在美国血液学会年会上公布了MBG联合HMAs（地西他滨或阿扎胞苷）治疗极高危/高危MDS（vHR/HR-MDS）和AML的疗效和安全性试验结果，显示接受MBG联合HMA治疗的患者中，vHR/HR-MDS患者的ORR为56.9%，中位DOR为16.1个月，CR患者的中位DOR为21.5个月（95%CI：12.1-NE）。在ND-AML患者中，ORR为40.0%，mDOR为12.6个月，CR患者的mDOR为23.0个月（95%CI：1.3～NE）。TIM-3表达的广泛性使得应用TIM-3单抗阻断后结果的解释变得更复杂。研究发现TIM-3对DC细胞有独特的重要性，DC上TIM-3的缺失促进了强大的抗肿瘤免疫反应，明显超越了CD4+或CD8+T细胞上TIM-3的缺失引起的免疫细胞活化。TIM-3阻断剂通过在体内激活DC细胞显著提升了抗肿瘤免疫效应,值得进一步探索。

1.AmerMZeidana,RamiSKomrokjibandAndrewMBrunnerc.TIM-3pathwaydysregulationandtargetingincancer,EXPERTREVIEWOFANTICANCERTHERAPY,VOL.21,NO.5,–.