国产三代ldquo格列卫rdquo

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▲电影《我不是药神》中，慢性粒细胞白血病患者的用药困境一直牵动人心，尤其耐药是时刻悬在患者头上的命运巨石，谁也不知道何时、何故就会落下。（视觉中国/图）

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耐药是时刻悬在慢粒白血病患者头上的命运巨石，谁也不知道何时、何故就会落下，一旦患者在经过一代、二代“格列卫”药物治疗均宣告失败，或检出TI基因突变时，往往会陷入无药可医的境地，如不进行骨髓移植，很快就会进入疾病的加速期、急变期，甚至有生命危险。

近年来，随着药品专利到期、仿制药出现以及国家医保谈判等一系列变革，慢粒白血病患者一年只需支付约元费用即可。但在出现耐药、治疗失败后，换药服用二线药物达沙替尼和尼洛替尼等，则需要支付更高的费用，患者自费在2万-10万元不等。

“耐立克”的单盒价格约3万元，每个月需吃一盒，如果要患者完全自费支付药费，可能仍有不少家庭承担不起。年下半年，药企将积极推动“耐立克”参与国家医保谈判，目前也在探索创新支付路径。

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文｜南方周末记者崔慧莹

责任编辑｜曹海东

电影《我不是药神》上映三年半后，影片中慢性粒细胞白血病（下称慢粒白血病）患者的用药困境，仍时时牵动人心。患上一种恶性血液肿瘤十分不幸，但慢粒白血病患者仍属悲剧中的幸运儿。年靶向药物“格列卫”的出现，让不治之症变成了“慢性病”——国际临床研究数据显示，如采用靶向药物治疗，约80％慢粒白血病患者可以存活10年以上，甚至享有跟健康人群一样的寿命与生活质量。但耐药是时刻悬在患者头上的命运巨石，谁也不知道何时、何故就会落下，一旦患者在经过一代、二代“格列卫”药物治疗均宣告失败，或是检出TI基因突变时，往往会陷入无药可医的境地，如不进行骨髓移植，很快就会进入疾病的加速期、急变期，甚至有生命危险。“破局”的创新药来自中国。年3月，由亚盛医药集团（下称亚盛医药）自主研发的三代“格列卫”，被国家药品监督管理局药审中心（下称CDE）纳入突破性治疗品种，于11月25日正式获批上市，用于治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药并伴有TI突变的慢粒白血病患者。年12月下旬，在中国医药创新促进会主办的国家“重大新药创制”专项成果发布暨奥雷巴替尼（商品名：耐立克）全球首发上市会上，北京大学血液病研究所所长、医院血液科主任黄晓军指出，耐立克成功上市“意味着中国慢粒白血病治疗原有的耐药困境被打破，迎来了全新的里程碑药物，对临床医生和患者的意义巨大”。1

改变“无药可医”

“命运这趟车，我还不想下车。”在带病生存18年后，参与“耐立克”临床试验的慢粒白血病患者木头说，他感到自己非常幸运，不仅押对了一个好的主治大夫，还押对了一种药。“我吃药这么长时间一直很好，甚至想有个家了，我希望自己也会有那么一天，有春暖花开。”早在年，海外科学家即在一系列突破性的基础研究中发现，费城染色体易位生成的高活性酪氨酸激酶（BCR-ABL）蛋白，是引起慢粒白血病的机制。年，靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）正式上市，慢粒白血病的治疗方式迎来革新，患者生存率获得极大提升。在电影《我不是药神》中，与木头一样的慢粒白血病患者，从印度艰难求购的“救命药”就是“格列卫”的仿制药。“格列卫”又称甲磺酸伊马替尼片，是瑞士诺华公司研制的第一代TKI，作为全球第一个用于抗癌的分子靶向药，被誉为人类抗癌史上的一大突破。大部分慢粒白血病患者都可以从“格列卫”中获益，但患者必须长期用药，获得性耐药一直是慢粒白血病治疗的主要挑战——有部分患者因耐药导致疾病进展甚至死亡。“在服用伊马替尼的过程中，约20%-30%的病人出现治疗失败。不到10%的病人出现进展，生存期很有限。”医院血液科副主任江倩说。其中，BCR-ABL激酶区突变是TKI治疗后耐药的重要机制之一。而TI突变是最常见的耐药突变类型，在耐药慢粒白血病患者中的发生率可达25%左右。据南方周末记者了解，此次“耐立克”获批主要基于两项关键性注册II期临床研究数据，分别为HQPCC研究、HQPCC研究。江倩介绍，在39个月的中位跟踪中，入组的例患者中，有77例患者仍在服药，疗效稳定的患者比例很高。尤其在携带TI突变的CML患者中，有80%病人获得染色体转阴，这意味着患者的病情得到了持续、稳定的控制。而在安全性方面，药物副作用也较为可控。约有一半患者出现3或4级血小板减少的不良反应，且随着时间延长，副作用越来越轻。“比如血小板减少、贫血、白细胞和粒细胞减少等，都是血液肿瘤治疗过程中常见的、可接受的副作用。另有患者可能出现皮肤色素沉着（皮肤暗沉或出现色斑）、高血脂征等其他的不良反应，但对生活质量影响不大，不会导致患者停药。”江倩说。目前，作为国内“重大新药创制”专项支持品种，“耐立克”在国内正式获批上市，标志着全球第二个三代“格列卫”由中国药企研发成功，解决了国内耐药患者无药可医的困局。2

国产新药“从有到优”

“在前几天的美国血液学年会（ASH年会）上，当我们公布奥雷巴替尼Ⅰ期研究数据的更新结果时，掌声热烈且持久。欧美专家纷纷来邮件询问，期待很高。这一药物走向世界是非常有希望的。”江倩说。如何研发出更安全有效的药物，解决慢粒白血病耐药患者临床急需的用药难题，是血液肿瘤学界最受瞩目的议题之一。过去，全球仅有一个三代“格列卫”——普纳替尼（Ponatinib）在美国上市，因存在“危及生命的血栓和血管重度狭窄”风险，曾收到美国FDA的黑框警告，也未进入国内。此前，基于“耐立克”的临床有效性及安全性证据，该药先后在美国、欧盟获得了孤儿药资格认定，成为一种同类最佳“Best-in-class”的药物。中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖表示，从“十一五”到“十三五”，上市的新药已经达到了八十多个1类新药。“而我认为‘耐立克’值得