盘点江倩教授急性白血病治疗进展

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第17期

医院江倩教授胡利娟医生

年度急性白血病治疗进展

特邀专家

江倩教授

教授、主任医师、博导

国家血液系统疾病临床医学研究中心

医院血液科副主任

国际CML基金会（iCMLf）国家代表委员会成员

中华医学会血液学分会委员、白血病-淋巴瘤学组副组长

北京医学会血液学分会候任主任委员

胡利娟医生

主治医师

国家血液系统疾病临床医学研究中心

医院血液科

盘点

急性白血病治疗进展

急性白血病死亡率高、治疗难度大、治疗周期长，是危害人类健康的重大疾病。当前的治疗方法包括联合化疗、靶向治疗、造血干细胞移植、CAR-T等免疫治疗及其他治疗手段。

1

靶向药物进展众多，显著改善白血病预后

年，急性白血病靶向治疗发展迅速，靶向新药新方案涌现了诸多进展。来自美国电子病历数据库的大样本量、真实世界研究显示，BCL2抑制剂联合去甲基化药物（如AZA）治疗初治急性髓系白血病（AML）患者的总生存（OS）率及无复发生存（RFS）率与接受强化化疗的患者相当。另一项研究显示，与AZA单药治疗相比，BCL2抑制剂+AZA联合方案可提高伴TP53突变的AML患者的完全缓解（CR）率，但OS并未延长。对于伴有IDH1突变的复发难治性（R/R）骨髓增生异常综合征（MDS）和/或AML，Ivosidenib（Ivo）带来可观疗效。一项Ib期研究显示，Ivo+AZA联合方案可为伴有IDH1突变的初治AML带来持久缓解，CR+CRh（完全缓解及部分血液学缓解）率为68.6%，且耐受性良好。对于伴有IDH2突变的R/RAML患者，Enasidenib（ENA）可作为其有效的治疗选择。Ⅰb期研究结果显示，ENA+AZA相比AZA单药治疗，可以显著改善伴IDH2突变AML患者的生存结局，无事件生存（EFS）延长达6.4个月。对于伴有TP53突变MDS/AML，Eprenetapopt（APR-）可导致p53蛋白重构并重新激活其促凋亡和细胞周期停滞功能。一项II期多中心临床研究显示，APR-联合AZA可提高伴TP53突变的MDS/AML患者的疗效，其总缓解率（ORR）达62%。米哚妥林（Midostaurin）可延长伴FLT3突变AML患者的OS，与安慰剂组相比，中位OS分别为74.7个月（95%CI：31.5-未达到）和25.6个月（95%CI：18.6-42.9个月）。为此，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准米哚妥林用于可接受强化疗的FLT3突变AML患者。

图1：米哚妥林与安慰剂对比治疗FLT3突变AML的OS

另外，与传统化疗比较，另一FLT3抑制剂吉瑞替尼也可提高伴FLT3突变的R/RAML患者OS，与化疗相比，分别为9.3个月（95%CI：7.7-10.7个月）和5.6个月（95%CI：4.7-7.3个月）。

图2：吉瑞替尼对比化疗治疗FLT3突变AML

2

细胞治疗领衔时代，开启血液肿瘤诊治新纪元

在免疫治疗的发展中，CAR-T产品的研发与试验在全球遍地开花；而单克隆抗体的研发应用也取得重要突破。CD19/CD22双靶点CAR-T治疗R/R急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的CR率高达96%，3年累计复发率为40%。相比CD19单靶点CAR-T，CD19/CD22双靶点CAR-T带来了可观疗效的同时，细胞因子释放综合征（CRS）临床表现更轻微，仅有20%的患者为3-4级，而CD19单靶点CAR-T治疗发生CRS的患者中，约50%为3-4级。这也提示双靶点CAR-T可应用于年龄较大、肿瘤负荷较重的患者。

图3：CD19/CD22双靶点CAR-T对比CD19单靶点CAR-T的CRS水平

在供者CD7CAR-T治疗20例R/R急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）患者的研究中，17例患者获得CR，试验中患者发生的CRS症状较轻，90%为1-2级，急性移植物抗宿主病（aGVHD）多为1级，占55%，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（I-ICANS）发生率仅为15%，以上结果也反映了CD7CAR-T较好的安全性及可观疗效。

图4：CD7CAR-T治疗效果汇总

展望单克隆抗体的研究进展，双特异性CD3-CD19T细胞衔接器抗体——贝林妥欧单抗在R/RALL患者的治疗中对比标准化疗，具有更佳的完全缓解或伴血细胞计数不完全恢复的完全缓解或部分血液学恢复的完全缓解（CR+CRi+CRh）率（44%vs.25%，p＜0.），同时，患者CR后MRD阴性率（76%vs.48%，p＜0.）明显改善，OS延长近1倍（7.7月vs.4.0月，p=0.01）。同时，贝林妥欧单抗作为患者的首次挽救治疗，达到MRD缓解并桥接造血干细胞移植后，12月OS率达%。值得一提的是，贝林妥欧单抗在中国开展的临床试验也表现亮眼。贝林妥欧单抗治疗中国成人R/RB-ALL（90例患者）的III期研究（NCT）结果显示，患者CR+CRh率达46%，其中MRD阴性缓解率为83%，中位OS为9.2月。据此，贝林妥欧单抗已通过国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）审评并在中国上市。

图5：贝林妥欧单抗治疗中国成人R/RB-ALL的OS

另一款CD22单抗InotuzumabOzogamicin在INO-VATEIII期研究中显著提高了R/RALL儿童的CR率。InotuzumabOzogamicin对比标准化疗，CR+CRi率分别为73.8%和35.0%，中位OS分别为7.7和6.2个月，即改善中位OS1.5个月。

图6：CD22单抗对比标准化疗治疗R/R儿童ALL

3

MRD再分层，有效制订患者疾病治疗及监测策略

针对不同预后分层的AML患者，应如何进行治疗选择？在欧洲白血病网（ELN）指南版中，AML患者预后分层可分为预后良好、中等及不良。根据北京大学血液病研究所的研究成果，对于低危患者，巩固治疗2个疗程后，达到MRD阴性的患者，移植并未带来明显获益。而MRD阳性患者，移植疗效显著优于化疗。这提示，通过MRD评估，可对ELN分层患者“再分层”，以提供更适合的治疗选择。另一方面，对于预后中等的AML病人获得CR1后，无论MRD阳性或阴性，都推荐进行异基因造血干细胞移植，OS优于化疗，复发率更低。此外，MRD检测不仅可以有效指导治疗方向，还可为白血病复发监测管理策略提供参考。以ALL为例，均可以使用多参数流式检测MRD情况。该技术覆盖率为95%以上，PCR、NGS也是常用的技术。那么这些检测结果能否指导治疗？答案是肯定的。对于B-ALL，若为MRD阴性，且初诊时存在预后不良指征，推荐移植，若不存在则可化疗，这是国际指南建议；但在国内，无论MRD阴性或阳性，均推荐移植。另一值得注意的是，任何一种方法均存在其局限性，若有条件应提供多方法检测。

4

造血干细胞移植地位坚固，抗击白血病不可或缺

近年来造血干细胞移植技术渐趋成熟，安全性大大提高，代表之一就是“北京方案”。对于造血干细胞移植技术的趋势与发展，可总结为三点：第一，随着白血病的精准诊断与分型的发展，造血干细胞移植技术的适应症具有了更精准化的特征；第二，造血干细胞移植技术在适应人群的安全性提高，移植相关死亡率逐渐降低，移植的年龄限制慢慢打开，如中国60岁以上患者进行造血干细胞移植包括单倍体移植的比例，有相当明显的提升；第三，包括靶向治疗、免疫治疗等多种手段融合，提升了造血干细胞移植的疗效。各种新型靶向药物、CAR-T疗法与造血干细胞移植技术的搭配新方案，使白血病疗效有许多新突破新进展。

那么，随着新药物新疗法的出现，是否会冲击造血干细胞移植的治愈地位？近些年白血病治疗的一个趋势是新药前移，一些靶向药物搭配的无化疗方案、无移植方案也取得了良好疗效。但是观察时间较短，长期复发率较高，大部分患者仍然需要桥接移植，造血干细胞移植仍保有其重要地位。目前来看，已研发成功上市的针对特定靶点的药物仍较少，而造血干细胞移植广大的适用范围决定了其明显的优势。其次，我国研究已证实，CAR-T联合移植的长期疗效明显优于单用CAR-T，说明解决白血病患者CAR-T无效的重要手段就是移植。因此，移植的地位仍然难以撼动。此外，急性白血病患者往往存在多种突变，使用一种靶向药物能克服其中一种突变，但其他克隆突变将获得优势扩增。对于患者而言，疾病仍不能治愈。靶向药物可以很好地缓解病情，但是从根治白血病的角度来看，造血干细胞移植不可或缺。无论是靶向治疗还是免疫治疗，肿瘤都存在多种方法产生抵抗或逃逸，将新方法新药物与经典的造血干细胞移植相结合，或许才是更明智的选择。

总之，靶向药物、新药联合方案的使用，使急性白血病缓解率显著提升，但生存期的延长仍有限。特别要注意的是，新药与经典药物可能更是互补与合作的关系，如BCL2抑制剂适用于高龄、不适合强化疗的患者，很好地弥补了化疗药物的毒性大等不足。新药研究是未来的方向，但并不意味着一定要取代经典药物或经典手段。使两者有机结合，实现白血病的最佳预后才是我们的目标。

人生轮回几开端，当惜岁首元月天。

雪泥若想留鸿爪，年年日记始新篇！

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