Duvelisib有助于使慢性淋巴细胞白

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慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种惰性B细胞肿瘤，主要影响老年人。年，美国估计有14,例新的CLL病例和4,例死亡。CLL的特征是血液和淋巴组织中CD5+B细胞的克隆扩增。恶性淋巴细胞的积聚部分是由于B细胞受体(BCR)信号传导的激活导致增殖增加和细胞凋亡受到抑制。3除了BCR信号，CLL细胞也受到肿瘤微环境的支持，包括广泛的细胞因子和趋化因子信号与T细胞、骨髓细胞和基质细胞。

BCR通路信号似乎是抗原依赖性的，抗原结合导致CD79A和CD79B中ITAM的受体聚集和磷酸化，然后激活下游激酶，如SYK、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)和PI3K.5两种PI3K同种型PI3K-δ和PI3K-γ优先在造血来源的正常和恶性细胞中表达，并且在恶性细胞和肿瘤微环境中的CLL发病机制中发挥重要作用。Duvelisib是一种口服的小分子PI3K-δ双重抑制剂和PI3K-γ.7我们之前对原代CLL淋巴细胞的临床前研究表明，duvelisib通过抑制PI3K-AKT信号通路以最小的凋亡抑制BCR信号传导、减弱趋化性、减少假性穿心、抑制细胞因子诱导的CLL细胞增殖。8此外,体外研究表明，PI3K-γ的药理学抑制降低了T细胞和mCLL微环境中的黄体细胞。在晚期血液系统恶性肿瘤的1期试验中(IPI--02;ClinicalTrials.gov:NCT)，duvelisib在包括CLL10在内的几个适应症中表现出临床活性，这与其他BCR轴抑制剂如ibrutinib11、acalabrutinib12和idelalisib13相似，表明该途径的重要性。

CLL患者BCR通路抑制的一个关键特征是淋巴结大小早期显着减小，同时循环中CLL细胞的平行增加。BCR抑制剂也可能抑制整合素/趋化因子受体直接下游的信号传导，这可能有助于淋巴细胞增多，与对BCR的任何影响无关。BCR通路抑制不会直接诱导细胞死亡，但会损害BCR相关的整合素介导的粘附和迁移，导致CLL细胞从淋巴组织流出到外周血8。然而，使用BCR通路抑制剂作为单一疗法治疗的大多数患者表现出相对较低的完全反应频率。此外，延长治疗可能允许选择抗性克隆。例如，由于BTK(C)上依鲁替尼结合位点的突变或下游途径突变(例如PLCγ2.18)，一部分依鲁替尼患者最终出现耐药性，因此，可能存在通过加深反应和靶向潜力来改善结果的机会通过联合治疗的耐药途径。

CLL患者外周血中恶性细胞的高百分比和治疗诱导的淋巴细胞增多提供了机会轻松获取肿瘤细胞并探索由于Duvelisib治疗而在CLL细胞中发生的分子变化。BCR抑制剂作用的机制似乎主要是通过抑制CLL细胞增殖和改变肿瘤微环境。然而，细胞存活也是CLL发病机制的一个核心方面。抗凋亡BCL2蛋白在CLL中高度表达并抑制促凋亡BH3-only家族成员的活性。19,20体外研究表明，用idelalisib抑制PI3K-δ会导致CLL细胞凋亡。21我们假设，尽管在接受duvelisib治疗的患者中明显的CLL细胞凋亡极少，但仍可能对凋亡启动产生影响。

为了验证这一假设，我们使用各种基因表达(RNAseq、Nanostring、微流控芯片qRT-PCR和实时RT-PCR)和蛋白质表达(反相蛋白质阵列(RPPA)，免疫印迹)技术。我们发现抗凋亡蛋白BCL2和几个促凋亡BH3-only家族成员在duvelisib治疗中上调，这表明促凋亡BH3-only基因的上调可能被抗凋亡基因的诱导抵消BCL2。然后我们证明，先前的duvelisib治疗增强了BCL2抑制剂venetoclax(ABT-)诱导CLL细胞凋亡的能力。这些数据为在临床试验中研究duvelisib和venetoclax的组合提供了机械原理。