年国际慢性淋巴细胞白血病研讨会i

年国际慢性淋巴细胞白血病研讨会/iwCLL专刊第一期

第19届慢性淋巴细胞白血病国际研讨会(iwCLL)已于年9月17日至20日在波兰克拉科夫举行。慢性淋巴细胞白血病国际研讨会(iwCLL)每两年召开一次,专注于增进对慢性淋巴细胞白血病(CLL)和相关淋巴增生性疾病的认治和治疗。iwCLL成立于年,是目前该领域最大的国际会议，iwCLL旨在提供一个论坛，促进对CLL和淋巴增生性疾病感兴趣的国际专家和科学家之间的信息交流和合作。

世易医学汇将于接下来的时间内，追踪报道更多国际医学会议，让中国医生不出国门也能了解国际医学最新进展和亮点成果。

今日精选

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泽布替尼在复发/难治性CLL中的缓解深度随时间推移而加深

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TG-单药或与Ublituximab/Umbralisib联合在复发性/难治性CLL中显示了令人鼓舞的结果

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U2联合帕博利珠单抗在CLL和Richter转化患者中显示了5年的持续疗效

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Dr.Robak谈RESONATE-2治疗CLL的7年随访结果

5

Dr.Danilov谈Entospletinib联合Obinutuzumab治疗复发/难治性CLL的疗效

泽布替尼在复发/难治性CLL中的缓解深度随时间推移而加深

徐卫教授

南京医院(医院)血液科

世易医健ASCODirect?China第十二期“淋巴瘤免疫治疗”演讲嘉宾

根据在CLL国际研讨会上展示的2期BGB--试验(NCT)的长期随访结果，泽布替尼(Brukinsa)单药治疗复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的缓解持续加深。

会议期间，在海报展示中，主要研究者、南京医院(医院)血液科徐卫教授报告称，中位随访34个月时，该患者人群按泽布替尼独立审查分类的客观缓解率(ORR)为87.9%。

“到研究结束时，中位无进展生存期[PFS]尚未达到，”徐教授说。24个月时的估计无进展生存期(PFS)为80.5%(95%CI，70.5%-87.4%)，36个月时仍为68.1%(95%CI，56.6%-77.2%)。

值得注意的是，“所有患者亚组，包括高危细胞遗传学患者均获得了深度和持久的缓解，”徐教授说。“令人印象深刻的是，所有20例11q缺失患者均获得缓解，17p缺失和/或TP53突变患者的ORR为91%。”

在单组、多中心研究的91例患者中，80例获得独立审查委员会评估的缓解，包括6例(6.6%)完全缓解、63例(69.2%)部分缓解(PR)、11例(12.1%)PR伴淋巴细胞增多症；3例(3.3%)患者疾病稳定。2例患者因解剖成像缺失而无法评价。她说：“治疗期间长期淋巴细胞增多并不表示PFS不良。”

中位至缓解时间为2.79个月（2.6-16.8），24个月时无缓解反应的持续时间率为83.4%(95%CI：73.2%-90.0%)，36个月时为69.9%(95%CI：57.0%-79.6%)。

“随访时间更长的结果在更多的患者中继续显示出更深的反应，包括那些长期淋巴细胞增多的患者，”徐教授说。随着时间的推移，ORR从中位9个月时的80.3%改善至中位15个月时的84.6%和末次随访时的87.9%。

在中国进行的研究BGB--有资格入组确诊为CLL/小淋巴细胞白血病、有治疗指征且在至少1种既往治疗后复发或难治的患者。所有患者均接受泽布替尼mg口服给药，每日2次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。有效性人群包括91例患者，其中60例完成治疗，30例因疾病进展(n=15)、不良反应(n=14)、撤回知情同意(n=1)和主要研究者决定(n=1)而停止治疗。

患者中位年龄为61岁（35-87岁），69.2%患有晚期CLL。约四分之三(74.7%)的患者既往接受过烷化剂（包括苯达莫司汀）治疗，57.1%的患者接受过嘌呤类似物治疗，59.3%的患者接受过抗CD20抗体治疗。既往治疗线的中位数为1（1-9）。72例(79.1%)末次治疗无效。

高危细胞遗传学包括IGHV-未突变疾病(56.0%)、TP53突变和（或）17p缺失(24.2%)、11q缺失(22.0%)、13q缺失(45.1%)、12-三体(23.1%)。

作者注意到，在数据截止时，三分之二的患者仍在从连续泽布替尼治疗中获益。

随访34个月后，安全性数据与之前报告的一致。中性粒细胞减少是最常报告的治疗相关不良反应(AE)（76.9%的患者），其次是上呼吸道感染(56.0%)。大多数实验室AE的严重程度为低级别（1/2级），无临床后果。1例患者发生2级房颤。

通常报告的导致治疗中止的TEAE包括感染性肺炎(n=4)和乙型肝炎(n=2)。

这些数据“支持泽布替尼长期治疗复发性/难治性CLL/[小淋巴细胞淋巴瘤]的耐受性，未发现新的安全性信号，”徐教授总结道。

目前，FDA批准泽布替尼用于治疗既往接受过至少1种治疗的复发性/难治性套细胞淋巴瘤患者，也用于治疗华氏巨球蛋白血症患者。

记者：WayneKuznar

TG-单药或与Ublituximab/Umbralisib联合在复发性/难治性CLL中显示了令人鼓舞的结果

TG-是一种共价结合的BTK抑制剂，根据在CLL国际研讨会上展示的剂量递增和扩展结果，TG-单药治疗或与umbralisib和ublituximab联合治疗（U2方案）在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中表现出良好的活性和可管理的安全性特征。

在研究的剂量递增阶段和中位随访28个月（18-31）时，TG-单药治疗引起的客观缓解率(ORR)为83%(n=5/6)。在该阶段，当TG-与U2联合给药时，在中位随访19个月（范围：2-22）时，ORR增加至%(n=3/3)。

在TG-mg和mg剂量的剂量扩展队列中，中位随访19个月（16-22）和12个月（9-14）时的ORR分别为95%(n=19/20)和%(n=19/19)。

“TG-在CLL患者中表现出令人鼓舞的安全性和疗效特征，”主要研究者、澳大利亚SirCharlesGairdner医院ChanY.Cheah博士在报告中说。

Cheah解释说，CLL患者接受单药BTK抑制剂，如伊布替尼(Imbruvica)和acalabrutinib(Calquence)，很少能获得深度缓解。然而，TG-是一种共价结合的BTK抑制剂，已证明其选择性优于伊布替尼。当用于BTK耐药性异种移植模型时，发现TG-联合U2方案可抑制肿瘤生长。

年12月，宣布已开始向FDA滚动提交ublituximab联合umbralisib治疗CLL患者的生物制品许可申请。

在1期试验中，研究者正在招募患者接受TG-单药治疗或与U2联合治疗。患者必须对既往标准治疗有复发性/难治性疾病，并且经组织学证实患有需要全身治疗的B细胞淋巴瘤或CLL，以及器官功能良好。对于疾病特异性队列，如果初治患者不适合接受标准一线化学免疫治疗，则可入组研究。

排除既往接受过BTK抑制剂治疗、有任何重度或不受控制的管路或状况或伴随接受华法林治疗的患者；但是，允许使用其他抗凝治疗。

研究设计包括剂量递增阶段，其中患者接受TG-单药口服给药，每日一次，28天为一个周期或联合U2治疗。确定最佳剂量后，患者将入组CLL、华氏巨球蛋白血症和套细胞淋巴瘤的疾病特异性/剂量扩展队列，患者仍将接受TG-单药治疗或U2治疗。

在联合治疗组中，TG-以递增剂量给药，同时在第1周期第1、8和15天每日口服或mgumbralisib加静脉注射mgublituximab，在第2-6周期的第1天给药，每3个周期的第1天给药，直至24个周期。

在单药剂量递增阶段，允许患者内剂量递增，患者接受TG-每日剂量mg(n=3)、mg(n=9)、mg(n=3)和mg(n=10)治疗。联合治疗剂量递增阶段的患者接受TG-mg+U2(n=7)、TG-mgU2(n=6)和TG-mg+U2mg。

此外，会议在单药、剂量扩展队列中报告了CLL患者（的情况），其中TG-以mg(n=20)或mg(n=20)剂量单药治疗。

在单药(n=6)或联合治疗(n=4)的剂量递增阶段，共7例患者为男性，中位年龄为61.5岁（47-83）；2例患者至少为75岁。一半患者的ECOG体能状态评分为0，中位既往治疗线数为1（1-2）。联合治疗组1例患者对末次既往治疗难治。90%的患者IGHV状态为未突变；50%为17p缺失或TP53突变，其余一半同时存在两种异常。

在单药治疗(n=20)和联合治疗(n=20)的剂量扩展队列中，17例患者为男性，中位年龄为70.5岁（49-86）；9例患者至少为75岁。此外，32.5%的患者ECOG体能状态评分为0，中位既往治疗线数为1（0-7）；5例患者最后一线既往治疗难治，9例患者初治。而且，该队列中56.5%的患者IGHV状态未突变，12.5%有17p缺失或TP53突变，14.5%同时有17p缺失和TP53突变。

结局指标包括安全性、TG-单药治疗和与U2联合治疗的推荐2期剂量(RP2D)、药代动力学、抗肿瘤活性和BTK结合率。

截至最后数据截止日期，Cheah说大多数患者仍在接受活性治疗。在剂量递增阶段接受TG-单药治疗的3例患者需要减量，而在剂量扩展队列中接受单药治疗的1例患者需要减量。每个队列中接受TG-单药治疗的2例患者中止治疗，以及剂量扩展队列中接受联合治疗的另外2例患者中止治疗。

在剂量递增阶段接受TG-单药治疗的2例患者因iwCLL标准确定的疾病进展和其他原因而停药（各n=1）。剂量扩展阶段接受TG-单药治疗的1例患者因患者或医生决定而停止治疗。没有患者因不良反应(AE)中止治疗；但剂量扩展队列中有3例患者死亡——单药治疗组1例，联合治疗组2例。

剂量递增阶段的任何级别AE包括挫伤（TG-单药n=4）、腹泻（联合治疗n=1）、上呼吸道感染（TG-单药n=3）、恶心（单药和联合治疗n=1）、中性粒细胞减少症（TG-单药n=1）、丙氨酸氨基转移酶升高（ALT；TG-单药n=2）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（AST；TG-单药n=1）和贫血（联合治疗n=1）。该阶段的3级或以上AE仅发生在单药治疗组，报告为中性粒细胞减少和ALT/AST升高。

特别