盘点慢性髓系白血病三线治疗的现状与未来方

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靶向BCR-ABL1的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是治疗费城染色体（Ph）+慢性髓系白血病（CML）的主要药物。虽然TKI已经极大改善了CML患者的总体生存，但仍有很多患者会出现治疗失败，且治疗线数越多，预后越差。目前一线和二线CML治疗方案有明确的指南推荐，但是，无论NCCN指南、ELN指南还是中国指南，对三线及以上CML治疗尚无明确的标准方案和指导原则。三线TKI的选择取决于患者的合并症、既往不良事件（AE）、突变特征、药物相互作用和依从性，但治疗选择却相对有限。因此，对两种以上TKI耐药/不耐受的CML患者仍存在很大的未满足需求。

本文为大家盘点了后线CML的现有和在研药物，展望未来可能的治疗方向。

三线CML治疗现状

耐药：一线伊马替尼治疗5年时因耐药转换二线药物的比例为15%-20%[1]，二线治疗的耐药率更高，60%-70%患者在治疗两年时不能达到主要分子学缓解（MMR）和完全细胞遗传学缓解（CCyR）[2]。许多CML患者有较高的疾病进展风险，且序贯使用的TKI越多，结局越差。

不耐受：由于脱靶效应，当前TKI存在长期毒性，接受≥2种TKI治疗的患者存在较高的不耐受风险。

突变：序贯使用TKI可导致耐药突变的出现，其中TI突变会导致对除普纳替尼外的所有现有TKI耐药。在二线治疗中，TI突变的总体发生率为2-14%，占二线BCR-ABL1所有突变的9-53%[3]。

治疗选择：在对二线治疗不耐受和耐药的病例中，缺乏良好获益的治疗选择。目前国际上常用的三线疗法包括普纳替尼（第三代TKI，未在中国上市）和高三尖杉酯碱（蛋白质翻译抑制剂，诱导荷瘤细胞BCR-ABL1凋亡）。根据ELN建议，对于无显著心血管风险因素且对2代TKI耐药且无特定突变的患者，普纳替尼优于替代2代TKI。异基因造血干细胞移植（allo-SCT）是对几乎全部TKI耐药/不耐受患者的一种选择。如果在诊断的第一年内进行，allo-SCT后的5年生存率为70%，一年以上则为60%。

指南：由于缺乏充分数据，指南中对于三线及以上治疗的推荐也并不明确。虽然各指南都建议了二线患者应转换三线治疗的时机（例如二线6个月或12个月BCR-ABL1IS10%），但这类建议的临床获益并没有被确证。指南没有明确规定三线及以上治疗的里程碑，但一般认为BCR-ABL1IS1%或未达CCyR代表了治疗反应不佳，疾病进展风险较大。

2代TKI用于三线治疗：相关的研究主要为病例数较少的报告，显示长期结局较差。

3代TKI用于三线治疗：国际上已有泊舒替尼和普纳替尼获批用于三线治疗，其核心研究的疗效和安全性见表1。

表1.泊舒替尼和普纳替尼的核心研究数据

三线CML在研药物

目前正在开发新的BCR-ABL1靶向疗法，重点